[發明專利]一種西里帕格中間體的制備方法

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• 申請號: 201710824916.2
• 申請日: 2017-09-12
• 公開（公告）號: CN107652243A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 馮文周;陳榮民;丁效明;鄭玉春;包昌孝;龔子華
• 申請（專利權）人: 廣東賽烽醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D241/20
• 分類號: C07D241/20
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司44202
• 代理人: 宋靜娜,郝傳鑫

1.一種西里帕格中間體的制備方法，其特征在于：所述西里帕格中間體為4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-異丙基氨基]-1-丁醇，其制備方法包括以下步驟：將5-氯-2,3-二苯基吡嗪和4-(異丙基氨基)-1-丁醇溶解于有機溶劑中，在鈀催化劑、有機磷配體和堿的作用下反應，得到所述西里帕格中間體。

2.如權利要求1所述的西里帕格中間體的制備方法，其特征在于：所述反應的溫度為60-120℃。

3.如權利要求2所述的西里帕格中間體的制備方法，其特征在于：所述反應的溫度為70-90℃。

4.如權利要求1所述的西里帕格中間體的制備方法，其特征在于：如下(a)～(d)中的至少一項：

(a)所述鈀催化劑為Pd(dba)₂，Pd₂(dba)₃或Pd(OAc)₂；

(b)所述有機磷配體為1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、三叔丁基膦、三(鄰甲基苯基)磷或4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽；

(c)所述堿為碳酸銫、碳酸鉀、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；

(d)所述有機溶劑為甲苯或1,4-二氧六環。

5.如權利要求1或4所述的西里帕格中間體的制備方法，其特征在于：所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪與4-(異丙基氨基)-1-丁醇的摩爾比為1：1～1：3；所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪與鈀催化劑的質量比為1：0.01～1：0.1；所述鈀催化劑中Pd與有機磷配體的摩爾比為1：1～1：3；所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪與堿的摩爾比為1：1～1：3。

6.如權利要求5所述的西里帕格中間體的制備方法，其特征在于：所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪與鈀催化劑的質量比為1：0.01～1：0.05；所述鈀催化劑中Pd與有機磷配體的摩爾比為1：1～1：2。

7.如權利要求1～6任一項所述的西里帕格中間體的制備方法，其特征在于：還包括以下步驟：反應結束后，過濾，并向濾液中加入酸溶液以調節濾液的pH值至6.5～7.5，再加入萃取溶劑進行萃取，洗滌萃取所得產物，并進行干燥、濃縮和重結晶，得到西里帕格中間體。

8.如權利要求7所述的西里帕格中間體的制備方法，其特征在于：所述重結晶的溶劑是由醇類溶劑和烷烴類溶劑組成的混合溶劑。

9.如權利要求8所述的西里帕格中間體的制備方法，其特征在于：所述醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；所述烷烴類溶劑為戊烷、己烷或庚烷。

10.如權利要求8或9所述的西里帕格中間體的制備方法，其特征在于：所述醇類溶劑與烷烴類溶劑的體積比為1：3～1：20；優選地，所述醇類溶劑與烷烴類溶劑的體積比為1：5～1：10。