[發明專利]一種帕立骨化醇中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710823374.7
• 申請日: 2017-09-13
• 公開（公告）號: CN107501317B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 李洪坤;丁福斗;孫敏;張憲恕;高強;鄭保富
• 申請（專利權）人: 上海皓元醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種帕立骨化醇中間體的制備方法，包含下列步驟：1)將莽草酸酯化后，2)選擇性保護3,5位羥基；3)4位羥基用與N,N'?硫羰基保護；4)脫除硫代羰基酯；5)將雙鍵環氧化；6)還原；7)氧化，最終得到一種帕立骨化醇中間體。本發明原料選擇為廉價易得，所有手性中心均由原料引入，反應不涉及任何手性中心，產物質量易控制，有利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種帕立骨化醇中間體的制備方法。

背景技術

維生素D(vitamin D)為固醇類衍生物，具抗佝僂病作用，又稱抗佝僂病維生素。目前認為維生素D也是一種類固醇激素，維生素D家族成員中最重要的成員是VD2(麥角鈣化醇)和VD3(膽鈣化醇)。維生素D均為不同的維生素D原經紫外照射后的衍生物。美國科學家一項為期40年的研究發現，每天服用一劑維生素D能把罹患乳腺癌、結腸癌和卵巢癌的風險降低一半。陽光照射在皮膚上，身體就會產生維生素D，這部分維生素D占身體維生素D供給的90％。

近幾年來，越來越多的證據表明，缺乏維生素D可能對身體極其有害。據認為，心臟病、肺病、癌癥、糖尿病、高血壓、精神分裂癥和多發性硬化等疾病形成都與缺乏維生素D密切相關。

帕立骨化醇(Paricalcitol，化學名：19-去甲(nor)-1α，3β，25-三羥基-9，10-secoergosta-5(Z)，7(Z)，22(E)-三烯；同義詞19-去甲-1α,25-二羥基維生素D2，)為活性維生素D治療藥物，可用于預防和治療繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)，對接受透析和移植手術前的III及IV期慢性腎臟疾病(CKD)患者的SHPT顯示出預防及治療療效，已成為透析患者最廣泛使用的SHPT預防及治療藥物，通過便利的口服途徑給藥降低甲狀旁腺激素(PTH)水平，同時對血鈣及血磷水平具有最小影響，而PTH降低是SHPT治療療效的一個關鍵性指標。帕立骨化醇的結構式見式1：

現有技術中合成帕立骨化醇主要有以下兩種方法：

方法1由WO2008053961，JP053392300報道，以甾體化合物光甾醇為起始原料，合成反應超過十七步。其中，連接側鏈時用到的Julia偶聯烯化收率低，用到Na-Hg很不環保；在對環外雙鍵進行轉化時用的幾步反應，選擇性不好，如雙羥基化反應可能會氧化側鏈的雙鍵，該路線不適合工業化的大量生產。

方法2由US5281731，US5086191報道，采用了匯聚的策略，先將兩個片段分別合成，然后再進行連片得到維生素D結構的化合物，脫保護得到帕立骨化醇，該路線由于采用了匯聚法，降低了合成風險，有利于最終產品的質量控制，因此在帕立骨化醇的大量工業制備上較方法1有較大的優勢。但該路線也存在著成本方面的缺陷，六元環片段化合物X來自天然的奎尼酸，該化合物雖可由天然產物提取得到，但由于產量低，價格昂貴,約1.3萬人民幣每千克，由此使化合物II制備的初始成本很高。

綜上所述，目前已報道的帕立骨化醇的關鍵中間體X的合成路線中均存在著制約工業化放大生產的因素。因此，要實現帕立骨化醇的大量生產必須要尋找一條安全可行的合成路線。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種安全廉價的帕立骨化醇關鍵中間體制備方法。

為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案是：

一種帕立骨化醇中間體的制備方法，包含下列步驟：

1)莽草酸在乙酰氯存在下，和烷基醇R₁OH反應，制得莽草酸酯IV，

2)化合物IV在有機溶劑中，相轉移催化劑和催化劑作用下，堿性條件下，和氯硅烷試劑R₂Cl反應，制得化合物V，