[發明專利]一種帕立骨化醇中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710823374.7
• 申請日: 2017-09-13
• 公開（公告）號: CN107501317B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 李洪坤;丁福斗;孫敏;張憲恕;高強;鄭保富
• 申請（專利權）人: 上海皓元醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種帕立骨化醇中間體的制備方法，其特征在于，包含下列步驟：

1)莽草酸在乙酰氯存在下，和烷基醇R₁OH反應，制得莽草酸酯IV，

2)化合物IV在有機溶劑中，相轉移催化劑和催化劑作用下，堿性條件下，和氯硅烷試劑R₂Cl反應，制得化合物V，

3)化合物V在有機溶劑中，在縮合劑作用下，與N,N'-硫羰基二咪唑反應制得化合物VI，

4)化合物VI脫除硫代羰基酯得化合物VII，

5)化合物VII在有機溶劑中，助氧化劑作用下，與乙酰丙酮氧釩反應，制得化合物VIII，

6)化合物VIII在有機溶劑中，還原劑作用下，被還原制得化合物IX，

7)將化合物IX溶于有機溶劑中，加入高碘酸鈉的水溶液，反應制得化合物X，

其中R₁為甲基或者乙基或者異丙基，R₂為硅醚類保護基。

2.如權利要求1所述帕立骨化醇中間體的制備方法，其特征在于，步驟1)中，所述烷基醇R₁OH選自甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種，所述莽草酸在烷基醇R₁OH中的濃度為0.1～0.02g/mL，所述莽草酸和乙酰氯的摩爾比1:1～1:1.2。

3.如權利要求1所述帕立骨化醇中間體的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述有機溶劑選自乙腈，二氯甲烷，四氫呋喃，DMF，二氧六環，乙酸乙酯，甲苯中的一種或多種；所述堿選自三乙胺，三正丁胺或者DBU中的一種或多種；所述相轉移催化劑選自四甲基溴化胺、四丁基溴化胺或芐基三乙基溴化胺；所述催化劑為4-二甲氨基吡啶；所述氯硅烷試劑R₂Cl選自叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或者三乙基氯硅烷。

4.如權利要求1所述帕立骨化醇中間體的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述化合物IV、堿、相轉移催化劑、催化劑和氯硅烷試劑的摩爾比為1:0.1:0.1:3至1:0.3:0.3:5。

5.如權利要求1所述帕立骨化醇中間體的制備方法，其特征在于，步驟3)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿或乙腈中的一種或多種；所述縮合劑選自4-二甲氨基吡啶或者吡啶。

6.如權利要求1所述帕立骨化醇中間體的制備方法，其特征在于，步驟3)中，所述化合物V，縮合劑和N,N'-硫羰基二咪唑的摩爾比為1:0.5:1.2至1:1:3。

7.如權利要求1所述帕立骨化醇中間體的制備方法，其特征在于，步驟4)中，所述脫除包括以下步驟：將化合物VI和磷酸二氫鉀溶于有機溶劑中，加熱至回流條件下，滴加AIBN和三乙胺在所述有機溶劑中的溶液，反應至化合物VI反應完全；所述有機溶劑選自乙二醇單甲醚或者乙二醇二甲醚，或兩種溶劑的混合；所述化合物VI、磷酸二氫鉀、AIBN和三乙胺的摩爾比為1:3:0.1:1至1:7:0.3:1.5。

8.如權利要求1所述一種帕立骨化醇中間體的制備方法，其特征在于，步驟5)中，所述助氧化劑為過氧化叔丁醇或者雙氧水；所述有機溶劑為二氯甲烷或者氯仿；化合物VII、助氧化劑和乙酰丙酮氧釩的摩爾比為1:2:0.03至1:3:0.05，化合物VII的濃度為0.2～0.25mol/L。

9.如權利要求1所述一種帕立骨化醇中間體的制備方法，其特征在于，步驟6)中，所述還原劑為氫化鋁鋰，所述有機溶劑選自乙醚、四氫呋喃或甲基叔丁基醚中一種或多種，所述化合物VIII和還原劑的摩爾比為1:4至1:8，化合物VIII的濃度為0.1～0.15mol/L。

10.如權利要求1所述帕立骨化醇中間體的制備方法，其特征在于，步驟7)中，所述有機溶劑為THF或者二氧六環，所述化合物IX和高碘酸鈉的摩爾比為1:3至1:6,化合物IX的濃度為0.1～0.2mol/L。