[發明專利]一種能夠特異性地結合IL-17A的抗體及其功能片段

有效

• 申請號: 201710822751.5
• 申請日: 2017-09-13
• 公開（公告）號: CN107556382B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 宋楠萌;劉家望;楊亞平;楊陽;楊東歌;張紅娟;金孟燮
• 申請（專利權）人: 北京韓美藥品有限公司
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;A61K47/68;A61P11/00;A61P11/06;A61P37/08;A61P19/02;A61P29/00;A61P19/08;A61P17/06;A61P25/00;A61P37/02;A61P13/12;A61P1/04;A61P1/00
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 蔡蓉

本發明涉及醫學生物技術和人源化抗體改造研究領域，具體而言，涉及一種能夠特異性地結合IL?17A的抗體及其功能片段，所述抗體或其功能片段包括IL?17A嵌合抗體及其功能片段及IL?17A人源化抗體及其功能片段。

技術領域

本發明涉及醫學生物技術和人源化抗體改造研究領域，具體而言，涉及一種能夠特異性地結合IL-17A的抗體及其功能片段。

背景技術

白細胞介素17A(IL-17或IL-17A)是一種促炎性細胞因子，主要產生自Th17細胞，是IL-17家族中最具代表性的成員(Miossec P,Kolls JK.Nat.Rev.Drug.Discov.,2012,11:763-776)。IL-17A與其受體(IL-17RA)結合后，可誘導多種細胞(如成纖維細胞、上皮細胞和內皮細胞)表達炎癥性細胞因子以及趨化因子，在機體免疫防御中發揮重要作用(LinY,Ritchea S,Logar A.Immunity,2009,31:799-810)。

然而，過高表達的IL-17A可引起諸多炎癥疾病。如IL-17A作用于巨噬細胞，DC細胞，誘發IL-1，IL-6，TNF，CRP的高表達，導致炎癥反應，參與銀屑病和移植排斥的病理過程；IL-17A作用于內皮細胞，誘發IL-6，MMP，凝血因子的高表達，導致血管活化，參與再灌注損傷、血栓和動脈粥樣硬化的病理過程；IL-17A作用于成纖維細胞，誘發IL-6，趨化因子，生長因子，MMP的高表達，導致基質破壞，參與多發性硬化癥、克隆恩病的病理過程；IL-17A作用于成骨細胞和軟骨細胞，誘導RANKL、MMP、破骨細胞生成、導致骨侵蝕、軟骨損傷，參與風濕性關節炎、牙周病的病理過程(N Engl J Med.2009Aug 27；361(9):888-98.Nat Rev DrugDiscov.2012Oct；11(10):763-76.Semin Arthritis Rheum.2013Oct；43(2):158-70.Trends Mol Med.2016Mar；22(3):230-41.)。

IL-17A中和抗體可以抑制類風濕關節炎患者的滑膜組織高表達IL-17A，并降低重要炎癥因子IL-6的產生(Chabaud M,Durand JM,Buchs N,et al.Arthritis Rheum.1999,42:963-70)。很多自身免疫疾病的動物模型實驗證明，使用抗體中和IL-17A，可有效抑制炎癥的病理發展(Lubberts E,Koenders MI,Oppers-Walgreen B,et al.Arthritis Rheum.,2004,50:650-659)。

目前，IL-17A相關抗體藥物已經被批準上市，分別是Secukinumab(IL-17A靶向抗體)、Ixekizumab(IL-17A靶向抗體)，均用于治療銀屑病。然而，藥物臨床研究結果表明，對于某些慢性炎癥疾病如類風濕性關節炎，這些藥物并未表現出預期的治療效果(KellnerH,Ther Adv Musculoskelet Dis.,2013,5:141-152)。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明是基于所獲得的一株具有與人IL-17A蛋白特異性結合的親本抗人IL-17A鼠單克隆抗體，通過克隆、鑒定與基因結構的分析，確定了其CDR區序列，構建了相應的嵌合抗體及人源化抗體，并建立了相應的真核細胞表達系統，生產純化出了該嵌合抗體及人源化抗體。

為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：

一種能夠特異性地結合IL-17A的抗體及其功能片段，所述抗體及其功能片段包含輕鏈和重鏈；

所述輕鏈具有由CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3組成的輕鏈CDR；所述重鏈具有由CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3組成的重鏈CDR；