[發明專利]7-(3;5;6-三甲基-1;4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸藥物合成方法

在審

• 申請號: 201710820124.8
• 申請日: 2017-09-17
• 公開（公告）號: CN108238912A
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發明（設計）人: 嚴義達
• 申請（專利權）人: 成都奧卡特科技有限公司
• 主分類號: C07C51/373
• 分類號: C07C51/373;C07C59/86
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了7?(3,5,6?三甲基?1,4?苯醌?2?基)?7?苯基庚酸藥物合成方法，包括如下步驟：在反應容器中加入1,4?二甲氧基?2,5,6?三甲基苯，硝酸鈉溶液，控制攪拌速度,升高溫度，然后加入異丙醇鋁，繼續反應；升高溫度，加入硫酸鈉溶液，在時間內分批次加入過二硫酸鉀，控制攪拌速度,加入五氧化二鈮粉末，繼續反應,降低溫度，加入氯化鉀溶液，溶液分層，分離出油層，用乙二醇溶液洗滌,用三氯甲烷溶液洗滌,在炔丙醇溶液中重結晶，脫水劑脫水，得成品7?(3,5,6?三甲基?1,4?苯醌?2?基)?7?苯基庚酸。

技術領域

本發明涉及一種醫藥的制備方法，屬于有機合成領域，尤其涉及7-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸藥物合成方法。

背景技術

7-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸藥物為長效血栓素A2受體拮抗劑，具有抑制多種化學遞質(血栓素A2，白三烯D4，血小板活化因子)引起的血管收縮，并有抑制因吸入抗原而誘發的速發型和遲發型過敏反應的功能。現有合成方法大多采用三甲基氫醌、4.7-羥基-7-苯庚酸和甲苯，在60℃下滴加三氟化硼乙醚配合物，在相同的條件下攪拌.然后減壓濃縮至干，將剩余物用THF溶解，再加入FeCl₃，混合物繼續攪拌，減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯提取，提取液用鹽水洗，干燥，將乙酸乙酯層通過硅膠過濾，再用乙酸乙酯洗硅膠，合并乙酸乙酯液，減壓濃縮至干，剩余物用乙醇重結晶，得到塞曲司特。這種合成方法需要采用的原料甲苯屬于有毒物質，吸入可出現咽喉刺痛感、發癢和灼燒感；刺激眼粘膜，可引起流淚、充血；濺在皮膚上局部可出現發紅、刺痛及泡疹等。重度甲苯中毒后，嗜睡，木僵等，嚴重的會出現虛脫、昏迷。甲苯傾倒入水中時，會引起魚類及其它水生生物的死亡，甲苯為一級易燃物，其蒸氣與空氣的混合物具爆炸性；因此采用甲苯作為反應原料，會增加合成過程的危險系數，而且甲苯對生產操作人員健康危害較大，不利于安全生產。反應原料THF對皮膚和粘膜有刺激作用，高濃度有麻醉作用,麻醉濃度與致死濃度相差不多，高劑量時對肝臟有毒性；THF作為反應原料會對生產操作人員健康產生危害，同樣不利于安全生產。反應原料FeCl₃有腐蝕性，其粉塵能刺激黏膜引起炎癥，也會增加合成過程的危險系數，而且FeCl₃有腐蝕性會增加反應設備的耐腐蝕要求，導致設備制造成本上升，不利于降低反應成本。上述這些因素都會導致這種合成方法存在許多不足之處，而且整個合成過程工藝比較復雜，因此有必要提出一種新的合成方法。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了7-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸藥物合成方法，包括如下步驟：

A:在反應容器中加入1,4-二甲氧基-2,5,6-三甲基苯，硝酸鈉溶液，控制攪拌速度230-260rpm,升高溫度至40-47℃，然后加入異丙醇鋁，繼續反應1-2h；

B:升高溫度至50-55℃，加入硫酸鈉溶液，在30-50min時間內分批次加入過二硫酸鉀，控制攪拌速度至330-350rpm,在20-40min時間內加入五氧化二鈮粉末，繼續反應2-3h,降低溫度至4-8℃，加入氯化鉀溶液，溶液分層，分離出油層，用乙二醇溶液洗滌20-30min,用三氯甲烷溶液洗滌40-50min,在炔丙醇溶液中重結晶，脫水劑脫水，得成品7-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸。

優選的，硝酸鈉溶液質量分數為10-16％。

優選的，硫酸鈉溶液質量分數為15-22％。

優選的，氯化鉀溶液質量分數為20-25％。

優選的，乙二醇溶液質量分數為40-46％。

優選的，三氯甲烷溶液質量分數為60-65％。

優選的，炔丙醇溶液質量分數為70-77％。

整個合成過程可用如下總反應式表示：