[發明專利]具有抗癌活性的含溴昆布氨酸酯基草酰胺及其合成方法與應用

有效

• 申請號: 201710817807.8
• 申請日: 2017-09-12
• 公開（公告）號: CN107602409B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發明（設計）人: 李群;李曉雯;李子超;高琪
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C231/02;C07C233/56;A61P35/00
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 姜海榮

本發明公開了一種具抗癌活性的含溴昆布氨酸酯基草酰胺的合成及其組合物，通過利用天然海洋生物非蛋白質—昆布氨酸合成一種新的具有抗癌活性的含溴昆布氨酸酯基草酰胺。制備過程主要包括N?(5?溴?2?羧基苯胺基)草酰乙酯的合成過程，6?N,N,N?三甲基?2?氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成過程和含溴昆布氨酸酯基草酰胺的合成過程。本發明的技術方案不僅拓展了天然海洋資源的高附加值應用，還通過采用體外細胞毒活性實驗證明該化合物的具抗癌活性作用，適合在抗癌藥物開發領域中使用，具有較大的醫學和藥學價值。

技術領域

本發明涉及藥物合成與應用技術領域，更具體的說是涉及一種具有抗癌活性的含溴昆布氨酸酯基草酰胺及其合成方法與應用。

背景技術

目前，癌癥是導致人類死亡的主要疾病之一，每年在全球范圍奪去700多萬人的生命，預計全世界癌癥死亡人數將繼續上升，到2030年可能將超過1310萬。在全球已經開發上市的新藥中，約30％來源于天然產物，近年來，陸生藥源的天然抗癌藥物研究并沒有取得多少令人振奮的新成果，因此，人們將目光轉向了海洋，從海洋中發現抗癌新藥。

昆布氨酸是源自海洋生物昆布中的一種具有抗癌和降壓活性的活性氨基酸。海洋來源的生物活性物質，由于其結構獨特，在獲得較高活性的同時，也往往具有較大的毒性。例如，研究人員對山東沿海海藻抗腫瘤活性的篩選研究發展，綠藻門孔石莼的提取物雖然對人體腔瘤KB細胞和HT-29細胞具有較高的細胞毒活性，但是也對人體正常細胞NIK-3T3也具有較大的毒性。而昆布氨酸是少數的具有高活性、低毒性的海洋天然產物。研究發現，昆布氨酸對老鼠靜脈注射的急性毒性為394mg/kg，為實際無毒級的非蛋白氨基酸。

藥物呈現的生物活性主要依賴于藥物的化學結構，化學結構的變化會引起藥物理化性質的變化，從而影響藥物的吸收和分布、對酶和受體的結合以及藥物的代謝。我們通過生物等排置換、引入環狀基團改變立體結構等方法合成昆布氨酸的衍生物，研究發現環狀結構的引入可以增強昆布氨酸對腫瘤細胞株的體外細胞毒活性。這也是本發明的目的所在。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的就是為了彌補上述抗癌藥研究和應用現狀中的不足，利用天然的海洋非蛋白氨基酸—昆布氨酸，通過化學改性，合成了一類具有抗癌活性的昆布氨酸酯基草酰胺類化合物。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種具有抗癌活性的含溴昆布氨酸酯基草酰胺，其特征在于，所述含溴昆布氨酸酯基草酰胺的結構式為：

進一步的，所述的具有抗癌活性的含溴昆布氨酸酯基草酰胺的合成方法，包括如下步驟：

(1)N-(5-溴-2-羧基苯胺基)草酰乙酯的合成:將乙二酸單乙酯單酰氯用無水四氫呋喃(THF)稀釋，在冰浴條件下，緩慢滴加到溶解有乙二酸單乙酯單酰氯0.8-1.1倍摩爾的4-溴-2-氨基苯甲酸的無水THF溶液中，維持冰浴條件反應30min,然后，緩慢升溫至60℃，待溶液中析出白色沉淀后繼續反應3h，將溶液過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得白色固體產物--N-(5-溴-2-羧基苯胺基)草酰乙酯；

(2)6-N,N,N-三甲基-2-氨基己酸甲酯鹽酸鹽的合成：將昆布氨酸鹽酸鹽在氯化亞砜中回流2h，加入昆布氨酸鹽酸鹽1-10倍摩爾的甲醇，繼續回流3-8h，將多余的溶劑蒸去，用稀鹽酸調節pH值至中性，有白色沉淀析出，過濾，分別用冰乙醇、乙醚洗滌多次，真空干燥，得白色固體產物--6-N,N,N-三甲基-2-氨基己酸甲酯鹽酸鹽；