[發(fā)明專利]一種水溶性殼聚糖抗菌衍生物及其制備方法

有效

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• 申請日: 2017-09-12
• 公開（公告）號: CN109485747B
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發(fā)明（設計）人: 牛忠偉;朱萌;蔣士冬
• 申請（專利權）人: 中國科學院理化技術研究所;中國科學院大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A01N47/44;A01P1/00;A01P3/00
• 代理公司: 北京正理專利代理有限公司 11257
• 代理人: 趙曉丹

本發(fā)明公開了一種水溶性殼聚糖抗菌衍生物及其制備方法，所述水溶性殼聚糖抗菌衍生物包括殼聚糖骨架和對殼聚糖骨架上的氨基進行改性的雙功能基團，所述雙功能基團為胍基和羰基聚乙二醇單甲醚。本發(fā)明在殼聚糖的側鏈上同時修飾上胍基和短鏈聚乙二醇，賦予殼聚糖良好的抗菌性能和更高的生物安全性。本發(fā)明的制備方法，殼聚糖首先與羧基聚乙二醇單甲醚進行反應，充分改善了殼聚糖的水溶性，同時大大提高生物安全性；再與三氧化硫脲進行反應，有效避免了第一步若接枝胍基，其中的氨基參與后續(xù)反應，從而有效保留了胍基帶有的豐富正電荷，保證了水溶性殼聚糖抗菌衍生物中的正電荷密度，使所得水溶性殼聚糖抗菌衍生物的抗菌效果更佳。

技術領域

本發(fā)明涉及抗菌材料領域，具體涉及一種水溶性殼聚糖抗菌衍生物及其制備方法。

背景技術

甲殼素是自然界儲量第二豐富的天然可再生資源，能夠從節(jié)肢動物的外骨骼、真菌、昆蟲以及環(huán)節(jié)動物中分離得到。甲殼素經(jīng)脫乙酰化處理直到能夠在稀酸溶液中溶解成為透明水溶液，此時的聚合物即為殼聚糖。與甲殼素相比，大量的自由氨基賦予殼聚糖相對較高的溶解性、較低的結晶性，從而使其應用空間有了一定的提升。此外，除了具有良好的生物可降解性和生物相容性外，殼聚糖還具有一定的消炎及促進藥物在生物膜表面被滲透吸收的作用，因此能夠被廣泛地應用于醫(yī)藥、食品、化工及環(huán)保等行業(yè)。然而由于殼聚糖結構規(guī)整、部分結晶、難溶于水，也極大地限制了其在以上諸多領域廣泛而深入的應用。

由于殼聚糖分子中存在大量易于被修飾的羥基和氨基，可通過控制與羥基或氨基的反應條件，進行如酰基化、羧基化、醚化、烷基化、酯化、水解等反應[J.Adv.Drug.Deliv.Rev.2001,50,591.]，引入其他基團破壞殼聚糖結晶結構，改變其物理化學性能，從而得到能夠適應更多領域需要、具有更多的特定功能的水溶性殼聚糖衍生物。

聚乙二醇(PEG)是聚醚類高分子材料中應用最為廣泛的聚合物。由于得到了美國食品與藥物管理局(FDA)的認可，使其能夠被用于生物醫(yī)藥等諸多領域。PEG在人體內能夠溶于組織液中，生物相容性好，無毒副作用。當把PEG和其它疏水性聚合物鏈段結合時，可以提高材料的親水性能。在PEG的應用中，其端基種類直接決定了可與哪些材料進行化學鍵連或反應。商業(yè)化的PEG端基一般為羥基，通過端基改性可使其轉化為其它功能性基團，比如氨基、羧基等，更易于進行化學鍵連反應，從而在生物醫(yī)藥領域具有更廣闊的應用前景。Ji等人將殼聚糖中的氨基改性成為活性羧基，再將丙氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物接枝到殼聚糖側鏈，得到溫度、pH雙重敏感的環(huán)境響應聚合物[Ji H,et.al.,J.Mater.Chem,2011,21,5484.]。

另一方面，胍基是目前自然界發(fā)現(xiàn)的正電性最強的生物活性有機堿，其在生理pH條件下能夠質子化，在較寬pH范圍內均能形成帶正電的基團。胍基官能團具有抗炎癥、降壓降血脂、抗病毒、抗腫瘤等生物活性，同時具有強堿性、強穩(wěn)定性并易于形成氫鏈。胍基化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，溶解性強，有很強的堿性和正電性，從而具有很好的抗菌性能，被廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、建筑、服裝、化工等領域。而殼聚糖上的氨基具有較高的反應活性，因此通過氨基對殼聚糖進行胍基化改性賦予其與胍類化合物類似的性能，進而提高殼聚糖的抑菌性能，這方面的研究國內外已有諸多報道[Hu Y.,et.al.,Carbohyd.Polym.2007,67,66；BioresourTechnol,2010,101,5693；Zhai X.,et.al.,J.Appl.Polym.Sci.2011,121,3569.]。但是，無論是殼聚糖的親水修飾還是正電改性，這些工作都僅對殼聚糖進行單一功能化，提高了殼聚糖的抗菌性，降低了其生物安全性；或是提高了生物安全性而抗菌性卻沒有明顯改善，這嚴重影響了其進一步應用。

本課題組在專利CN 201710556550.5中通過使用胍基和氨基酸雙官能團對殼聚糖進行改性，在保證了水溶性與抗菌性的同時，兼顧了生物安全性。在此研究基礎上，本發(fā)明人繼續(xù)探索雙官能團改性殼聚糖衍生物的制備方法，使其能夠在保持良好的水溶性的同時，更加高效、靈活地調控樣品的抗菌性及其生物安全性。

發(fā)明內容