[發明專利]一種抗癲癇緩釋制劑及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201710815568.2
• 申請日: 2017-09-12
• 公開（公告）號: CN107811985B
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: 張永紅;李曉莉;陳剛;廖麗萍
• 申請（專利權）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/19;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/14;A61P25/08;A61P25/06;A61P25/18
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

一種抗癲癇緩釋制劑及其制備方法與用途。該緩釋劑在模擬的常規胃腸道環境中以及模擬的飲酒和進食油膩的胃腸道環境中均具有較好的累積釋放度，釋藥平穩，能夠提高患者服藥的依從性。

技術領域

本發明涉及一種抗癲癇緩釋制劑及其制備方法與用途。

背景技術

丙戊酸及其可藥用鹽被機體吸收后均以丙戊酸的形式發揮作用，擁有廣泛的抗癇譜作用，屬于一線抗癲癇藥物。大量臨床試驗結果顯示，在所有抗癲癇藥物中，丙戊酸是抗癲癇活性范圍最廣的。丙戊酸及其可藥用鹽可用于治療癲癇小發作、肌陣攣發作、全身性發作、部分運動性發作、失神性發作和嬰兒痙攣等。在治療癥狀難控制的復雜類型癲癇發作患者方面，丙戊酸有十分突出的優勢。如今丙戊酸及其可藥用鹽的治療領域還在進一步擴大，除了抗癲癇外，經FDA通過的適應癥還包括雙相性情感障礙和偏頭痛。

丙戊酸及其可藥用鹽盡管可有效治療癲癇，但丙戊酸及其可藥用鹽的有效血藥濃度通常在40-100μg/mL范圍內，而丙戊酸具有較短的生物半衰期，因此，使用該藥物治療時通常需要一日多次給藥以維持足夠的血藥濃度，容易造成患者服藥的依從性下降，從而影響治療的效果。

專利(CN105012264)公開一種含有親水性緩釋材料的丙戊酸鈉緩釋劑片劑，該片劑在模擬的胃腸道環境中的累積釋放度達到90％以上，且緩釋時間為24小時，可以滿足一天給藥一次，提高患者服藥的依從性。但患者在服用該藥物期間，不能飲酒，只能吃清淡的食物，否則會影響藥物的療效，給患者的依從性、生活、治療效果帶來不便。因此急需研發一種能夠防止患者生活中的不利因素對藥物療效產生影響的新型丙戊酸緩釋劑藥物。

現有公開的丙戊酸類制劑的制粒技術主要采用濕法制粒技術和熔融制粒技術。

專利(CN104146976)公開一種丙戊酸類藥物緩釋片的的制備方法，該制備工藝采用了濕法制粒技術。由于該方法中使用了乙醇等有機溶劑作為制粒液，在制備工藝中需有防爆措施，并且所得顆粒需要干燥；導致其工藝復雜、苛刻、環境條件要求嚴格。另外，由于丙戊酸及丙戊酸鈉強吸濕性的性質，其藥物組合物在采用濕法制粒時很難形成顆粒，顆粒形成率相當低。

專利(CN1232391)報道了一種丙戊酸類藥物微丸的制備。該制備工藝采用了熔融制粒技術來制備微丸，其制備方法為先將選自低熔點的輔料甘油酯、氫化油、蠟加熱熔融，再加入活性成分丙戊酸和丙戊酸鈉，然后以熔融制粒技術來制備微丸。若輔料為高熔點或難熔性材料時，就不宜采用此熔融制粒技術。

為此，急需開發一種新的丙戊酸鈉緩釋劑的制備方法。

發明內容

本發明提供一種丙戊酸及其可藥用鹽的緩釋劑及其制備方法和用途，該緩釋劑在模擬的常規胃腸道環境中以及模擬的飲酒和進食油膩的胃腸道環境中均具有較好的累積釋放度，且均能夠平穩釋藥，提高患者服藥的依從性。并且采用本發明的制備方法得到的丙戊酸及其可藥用鹽緩釋劑顆粒成型率高，藥物含量均勻度好。

由此，本發明第一方面，提供一種丙戊酸及其可藥用鹽緩釋劑，其中，該緩釋劑包括丙戊酸、丙戊酸可藥用鹽、親水性緩釋材料和疏水性緩釋材料。

優選地，該緩釋劑包含15.7-25.7重量份的丙戊酸、41.4-51.4重量份的丙戊酸可藥用鹽、0.7-19.5重量份的疏水性緩釋材料和21.7-32.7重量份的親水性緩釋材料。

進一步優選地，所述疏水性緩釋材料和丙戊酸的重量比為1:1.4至1:25.7，更優選為1:3.3至1:5.3。

優選地，所述疏水性緩釋材料為選自乙基纖維素、聚乙烯、單硬脂酸甘油酯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯中的至少一種，優選選自乙基纖維素、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和單硬脂酸甘油酯中的至少一種，更優選為乙基纖維素；

進一步優選地，所述乙基纖維素的粘度范圍為16-40mPa·s。