[發明專利]一種抗真菌藥物他伐硼羅的制備工藝

有效

• 申請號: 201710815301.3
• 申請日: 2017-09-12
• 公開（公告）號: CN109485664B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 劉素云;張俊琪
• 申請（專利權）人: 北京凱萊天成醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種抗真菌藥物他伐硼羅（Tavaborole）的制備工藝，反應步驟如下：以2?溴?5?氟苯甲醛為起始物料，在鈀催化劑和溶劑存在下，與頻哪醇硼酸酯反應，生成2?頻哪醇硼基?5?氟苯甲醛（TAV?A），再經還原、關環，生成產物他伐硼羅，后處理使用稀堿液調節反應液PH值，即可析出他伐硼羅。該制備工藝反應步驟短，條件溫和安全，易于操作，收率高，對環境友好，適宜于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種抗真菌藥物他伐硼羅的制備工藝，屬于藥物合成領域。

背景技術

甲癬，俗稱“灰指甲”，是指皮癬菌侵犯甲板或甲下所引起的疾病，也稱甲真菌病。甲真菌病是由皮癬菌、酵母菌及非皮癬菌等真菌引起的甲感染，是皮膚癬菌病中最頑固難治的一種。甲真菌病除影響美觀，患者容易產生異常心理障礙，對某些職業和日常生活正常一點影響外，還可引起疼痛和不適，易引發甲溝炎、甲床炎、手指膿皮病等并發癥，是手足癬、體股癬、丹毒等嚴重皮膚病和陰部證據感染的傳染源。它的危害不可小覷。

口服抗真菌藥物伊曲康唑、氟康唑等，靶向性差，治愈率不足50%，且不良反應較為嚴重，可能導致肝臟損傷，有些口服藥物與其他藥物可能發生嚴重的相互作用。因此，治療甲癬一般使用外用抗真菌藥物。目前臨床常用的局部治療藥物有5%阿莫羅芬搽劑、8%環吡酮甲涂劑、復方酮康唑搽劑、特比萘芬乳劑等，臨床治愈率不高，不能滿足患者需求。

Tavaborole（本文譯作他伐硼羅）是2014年FDA批準上市的一種全新機理的抗真菌藥，商品名Kerydin?，適用于由紅色毛癬菌或須癬毛癬菌引起的趾甲真菌病的局部治療。他伐硼羅為氧硼戊環類抗真菌藥物，作用機理為抑制真菌蛋白合成的關鍵酶—亮酰胺轉移RNA合成酶，從而阻斷真菌蛋白質合成。該藥物安全性高，優于現有藥物；外用涂抹，患者依從性高；不需要清創，患者痛苦小；其全新的藥理機制更可有效預防復發，是一種較好的治療甲癬的外用藥物。

他伐硼羅的化學名為5-氟-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯并氧雜硼，結構如下：

他伐硼羅（Tavaborole）

目前，文獻報道的他伐硼羅的合成路線主要有以下幾條：

路線1（J Label Compd Radiopharm 2007；50：245–250）以胺代化合物為起始原料，經過重氮化、取代、氧化、還原，保護，水解等五步反應制備終產物，該條路線較長，整體工藝難度較高，并且用到了劇毒化合物氰化鉀，實驗的危險性大，第二步的溫度也相對較高，不易操作。路線1如下所示：

路線2（J. Med. Chem. 2006，49，4447-4450）選用苯甲酸類化合物為起始原料，經過還原、保護、水解等三步反應制備終產物，該條路線整體工藝難度較低，但第一步還原所用的硼烷相對較貴，最后一步使用丁基鋰和硼酸三異丙酯，反應條件苛刻，危險度較高。路線2如下所示：

路線3（US2005261277）的兩條路線分別選用甲酸類化合物和芐醇類化合物為起始原料，分別經過保護、溴代、水解；保護、脫溴、水解各三步反應制備終產物，兩條路線整體工藝難度較低，但溴代會產生較多異構體，后處理復雜，制備成本高。路線3如下所示：

以上路線在最后一步中，均使用丁基鋰，使得該步反應條件苛刻、危險度提高，并且上述路線反應都較長，總收率降低，不利于工業化生產。因此，有必要開發一種條件溫和安全，易于操作，原料易得，收率高，對環境友好，適宜于工業化生產的路線。

發明內容