[發明專利]一種苯并咪唑衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201710814392.9
• 申請日: 2017-09-11
• 公開（公告）號: CN107400090B
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: 楊琰;扈占坤;鄭滿冬;王奇昌;劉海云;王文峰
• 申請（專利權）人: 華潤賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D235/28
• 分類號: C07D235/28
• 代理公司: 11130 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 王為;孟旭

本發明屬于醫藥領域，涉及一種苯并咪唑類的衍生物及其可藥用鹽的合成方法及純化方法。本發明所述的合成路線如下：

技術領域：

本發明屬于醫藥領域，涉及一種苯并咪唑類的衍生物及其可藥用鹽的合成方法及純化方法。

背景技術：

苯并咪唑類衍生物，即2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸及其鹽，該化合物的合成方法已有專利報道。

其關鍵步驟第3步如下：

該反應鄰位的硝基增強了氟的活性，同時采用強堿NaH拔除萘胺上的氫，使得反應可以順利進行，但是重復該實驗后發現，該反應收率不高，且采用的NaH活性和危險性很大，反應劇烈放熱難以控制，難以放大和工業化生產。

對于芳氨與鹵代芳環的反應，多數文獻報道是以鈀或銅為核心的金屬催化偶聯反應，如Ullmann反應、Buchwald–Hartwig偶聯反應、Chan-Lam偶聯反應等，此類反應所用催化劑價格較貴，且后處理難以除盡，嚴重影響最終產品的重金屬指標。

為此，我們對其進行深入的研究，在研究過程中驚奇的發現，采用較為簡單安全的無機堿如NaOH等，配以適當的吸水劑如CaO等，不使用催化劑，也可以得到相同結構的中間體，反應收率高，后處理方式簡便，縮短了反應路線，降低了成本，使反應的安全性也有明顯提高，適合進行工業化放大生產。

發明內容：

本發明的目的在于提供式(Ⅰ)所代表的苯并咪唑類衍生物及其藥學上可接受的鹽(Ⅱ)的合成方法。

本發明所述的合成方法，其合成路線如下：

其中，

R₁為鹵素原子時，R₂為氨基；R₁為氨基時，R₂為鹵素原子；

R₃為鹵素原子或咪唑，優選咪唑；

R₄為鹵素原子，優選為Br；

R₅為H或C_1-3烷基；

M為Na、K、Li、Ca或Mg，優選為Na；

所述鹵素包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、砹(At)、鈿(Ts)；

上述反應過程中，分別用到以下試劑：

步驟1中所用試劑為無機堿和/或吸水劑的混合物或者多種堿的混合物。

優選的試劑為NaOH、KOH、CaO或NaH中的一種或一種以上的混合物。

步驟1中所用的溶劑選自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六環、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一種或一種以上的混合物。

步驟2中所用的試劑為還原劑，選自：水合肼、鈀碳/氫氣、鐵粉、鋅粉或氯化亞錫中的一種或一種以上的混合物。

步驟3中所用的環合試劑為N,N’-硫代羰基二咪唑或硫光氣。

步驟4中所用的溶劑為乙腈。

步驟5中所用的溶劑為乙醇。

具體的，本發明式(Ⅰ)所代表的苯并咪唑類衍生物及其藥學上可接受的鹽(Ⅱ)的合成方法，包括以下步驟：

步驟1：4-[(2-硝基苯基)氨基]萘甲腈