[發明專利]一種苯并咪唑衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201710814392.9
• 申請日: 2017-09-11
• 公開（公告）號: CN107400090B
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: 楊琰;扈占坤;鄭滿冬;王奇昌;劉海云;王文峰
• 申請（專利權）人: 華潤賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D235/28
• 分類號: C07D235/28
• 代理公司: 11130 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 王為;孟旭

1.一種苯并咪唑類衍生物及其藥學上可接受的鹽的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1：4-[(2-硝基苯基)氨基]萘甲腈

將2-硝基苯胺，CaO，NaOH和N,N-二甲基乙酰胺加入三口瓶中，攪拌下控制外溫0-150℃，加入4-溴-1-萘甲腈，攪拌反應1-48h，TLC檢測無原料剩余，停止反應，加入適量水，用鹽酸調節pH至弱酸性，過濾，濾餅烘干，得到紅色固體；

步驟2：4-[(2-氨基苯基)氨基]萘甲腈

將4-[(2-硝基苯基)氨基]萘甲腈加入到乙醇和水的混合物中，加入氯化鐵，控制外溫20-120℃，加入水合肼，反應1-24h，TLC檢測無原料剩余，停止反應，加入適量水，攪拌，過濾，濾餅烘干，用活性炭脫色，得到黃色固體；

步驟3：4-(2-巰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)萘甲腈

將4-[(2-氨基苯基)氨基]萘甲腈、N,N’-硫代羰基二咪唑，和乙腈加入到單口瓶中，控制外溫0-100℃，攪拌反應1-24h，TLC檢測無原料剩余，加入適量的水，過濾，濾餅烘干，得到黃色固體；

步驟4：2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙酯

將4-(2-巰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)萘甲腈、碳酸鉀和水加入乙腈中，攪拌下加入2-溴異丁酸乙酯，控制外溫20-100℃，反應1-24h，停止反應，過濾，濾液濃縮，用乙酸乙酯和水萃取，分液，乙酸乙酯相用活性炭脫色，濃縮至干，加入異丙醇重結晶，過濾，濾餅烘干，得到淺黃色固體；

步驟5：2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸

將2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙酯加入乙醇中，攪拌下加入氫氧化鈉溶液，控制溫度0-80℃，反應1-24h，TLC檢測無原料剩余，停止反應，用鹽酸調節pH至弱酸性，濃縮體系至干，將剩余物加入水中，用氫氧化鈉溶液調節pH至固體全溶，加入鹽酸調節pH至弱酸性，有大量固體析出，過濾，濾餅烘干，得白色固體；

步驟6：2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鈉

將2-甲基-2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸加入乙醇中，攪拌下加入等量的氫氧化鈉溶液，控制溫度0-80℃，反應1-24h，體系中有大量固體析出，過濾，濾餅烘干，得白色固體。