[發明專利]雷替曲塞有關物質G及其制備和應用

在審

• 申請號: 201710810458.7
• 申請日: 2017-09-11
• 公開（公告）號: CN107721995A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 田舟山;童耀;單海霞;吳艦;柴雨柱;王華萍;徐丹;朱春霞
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07D409/06
• 分類號: C07D409/06;G01N30/02;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，特別的涉及一種雷替曲塞新雜質的制備及其應用。

背景技術

雷替曲塞(Raltitrexed)是由英國Zeneca公司研制的新一代水溶性喹唑啉葉酸類似物胸苷酸合酶抑制劑，適用于晚期結直腸癌，其通過對胸苷酸合酶的專一抑制而產生抗腫瘤作用。其化學名為N-[[5-[[(1,4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸。結構式如下：

其主要由喹唑啉酮、噻吩和L-谷氨酸三部分組成，文獻(Quinazoline Antifolate Thymidylate Synthase Inhibitors：Heterocyclic Benzoyl Ring Modifications，J.Med.Chem.1991，34，1594-1605)和美國專利(US4992550，1991)中給出了雷替曲塞的合成中主要的兩種方法，一種方法是以2-噻吩甲酸為起始原料，合成路線如下所示：

另一種方法是以5-硝基-2-噻吩甲酸為起始原料，合成路線如下所示：

不管是以上述哪種方法，其在反應過程中均需要與關鍵中間體6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基-喹唑啉-4-酮對接，在其對接過程中會形成一個全新的雜質，目前并沒有相關文獻對進行報道，那么確認該雜質的結構，合理控制其在成品中的含量，對于提升雷替曲塞的藥品質量顯得尤為重要。

根據文獻(1)周受辛等，具噻吩環8-去氮雜葉酸類似物的合成及生物活性研究，有機化學，2012,32,1944～1950；文獻(2)閆汝鋒等，N⁸-去氮-N⁵-取代四氫葉酸類似物的設計合成及生物活性研究，有機化學，2010年第30卷，第11期；文獻(3)雍建平等，新型含異噁唑環的喹唑啉衍生物的合成和抑蛋白酪氨酸酶α和ε活性研究，有機化學，2008年第28卷，第7期，等相關文獻的記載目前對葉酸(THF)類化合物結構的改造主要包括蝶啶環部分、橋連接部分、苯環部分和谷氨酸部分，且與雜質G結構類似的化合物均具有一定的二氫葉酸還原酶的抑制活性，故在此基礎上我們對有關物質G也進行了相關的活性研究。

發明內容

本發明的目的在于提供一種全新的雷替曲塞有關物質G，其制備方法以及相關應用。

雷替曲塞的有關物質G(S)-2-(4-((2-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)甲基)-5-(甲基氨基)噻吩-2-甲酰氨基)戊二酸，其結構如下：

本發明還提供雷替曲塞有關物質G的制備方法，具體包括如下步驟：

具體包括以下步驟：

(1)N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯與Boc酸酐，在醇類溶劑中反應，得到中間體2；

其中醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等中的一種。

(2)中間體2與6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-喹唑啉-4-酮在路易斯酸催化作用下，經過傅克烷基化反應，得到中間體3；

其中，路易斯酸選自：三氯化鋁、二氯化鋅、四氯化鈦等；

(3)中間體3在堿性條件下水解，得雷替曲塞有關物質G。

其中，堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。

優選的包括如下步驟：

(1)N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯與Boc酸酐，以乙醇為溶劑，得到中間體2，蒸餾處理后，直接用于下一步反應；

(2)中間體2與6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-喹唑啉-4-酮在三氯化鋁的催化作用下，經過傅克烷基化反應，經柱層析，得到中間體3；

(3)中間體3在氫氧化鈉的水溶液中水解，得雷替曲塞有關物質G。

更優選的包括如下步驟：

(1)將N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯與Boc酸酐，溶于乙醇中，控制反應溫度60-70℃，得到中間體2，蒸餾處理后，直接用于下一步反應；

(2)中間體2與6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-喹唑啉-4-酮溶解在DMF中，在三氯化鋁的催化作用下，經過傅克烷基化反應，經柱層析，得到中間體3；

(3)中間體3滴加至氫氧化鈉的水溶液中水解，控制反應溫度為0-5℃，得雷替曲塞雜質有關物質G。