[發(fā)明專利]一種黃連素衍生物XMU?Ber122

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710805931.2
• 申請日: 2017-09-08
• 公開（公告）號: CN107501259A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡天惠;張延?xùn)|;占艷艷;張文青;徐貝貝;江訓(xùn)金;田媛
• 申請（專利權(quán)）人: 廈門大學(xué)
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61P35/00
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務(wù)所(普通合伙)35200
• 代理人: 馬應(yīng)森

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及黃連素衍生物，尤其是涉及一種黃連素衍生物XMU-Ber122。

背景技術(shù)

黃連素(Berberine)，又稱小檗堿，是從黃連、黃柏等藥用植物中提取的一種季胺型異喹啉類生物堿，其游離堿型(氫氧化小檗堿)不穩(wěn)定，在植物中以鹽的形式存在。它具有廣譜抗菌作用，對多種革蘭陽性和陰性細菌有抑制作用，19世紀初，已被確認并藥用，主要用于胃腸炎、細菌性痢疾。另外，黃連素可以治療糖尿病和心血管疾病，具有確切的降血糖、降血脂、改善胰島素抵抗、抗過氧化、抗高血壓等作用。近年來，黃連素的抗腫瘤活性也越來越引起重視。

盡管黃連素由于其自身的來源天然、藥理學(xué)功能廣泛、安全性高等優(yōu)點，使其在現(xiàn)在流行的抗癌藥物中顯得非常罕見，掀起了國際上研究黃連素的熱潮。但其具體的作用分子機制還未完全清楚。另外，黃連素本身有一些藥學(xué)和化學(xué)弱點，比如，第一，黃連素水溶性及脂溶性都很小，故口服吸收利用度比較低，導(dǎo)致其效率差^[1-2]，這是因為，從結(jié)構(gòu)上看，黃連素作為一種常見的異喹啉生物堿，具有異喹啉并二氫異喹啉四環(huán)結(jié)構(gòu)，分子內(nèi)存在一個季銨鹽單元以及兩個烷氧基取代的苯環(huán)。從三維結(jié)構(gòu)來看，黃連素是個近似平面的結(jié)構(gòu)，芳環(huán)π體系的堆積作用一定程度上導(dǎo)致其在水中和有機溶劑中的溶解性都不好；第二，黃連素的主體活性成分小檗堿本身對內(nèi)臟沒有傷害，但目前臨床應(yīng)用的只有鹽酸小檗堿這一種形式，其成鹽的搭檔氯離子存在一些不良影響和潛在風(fēng)險(鹽酸小檗堿進入胃腸后水解產(chǎn)生的鹽酸刺激腸胃，會引起腸胃不適^[3-5])；最后，由于黃連素通常用于治療腹瀉和胃腸炎，服用劑量小、時間短，不良反應(yīng)很難發(fā)現(xiàn)，若需長期服用，就必須考慮它的成鹽搭檔氯離子在體內(nèi)過度累積可能帶來的傷害。

自20世紀70年代至今，大量藥物學(xué)家嘗試對黃連素進行結(jié)構(gòu)改造。目前，旨在提高黃連素抑癌活性的研究主要集中在增強黃連素與DNA結(jié)合能力，比如，在C9-O位置引入各種多種不同類型基團可顯著提高黃連素與DNA的結(jié)合能力。然而，大部分研究并沒有進一步檢測這些衍生物的抗腫瘤活性。張萬金等人發(fā)現(xiàn)，在C9-O位置引入側(cè)鏈可以顯著增強黃連素與DNA的結(jié)合能力，然而，這些衍生物并不能增強黃連素的抗腫瘤作用^[6]。因此，旨在提高黃連素抑癌活性的結(jié)構(gòu)改造可能并不適合以其與DNA的結(jié)合能力作為改造的判據(jù)。在另一研究中，在C9-O位置引入親脂性基團可以將黃連素體外抑制腫瘤細胞生長的能力提高104倍，推測可能與其對細胞膜的親和力增強有關(guān)，但這也將造成黃連素更差的水溶性和生物利用度，不利于黃連素在體內(nèi)發(fā)揮抑癌作用。

總之，由于黃連素的分子靶點不清楚，目前的改造比較盲目和隨機，特別是在抗腫瘤活性方面的改造并未取得較好的進展。因此，只有找到黃連素的直接靶點，才能對黃連素進行理性而高效的設(shè)計、改造以及系統(tǒng)性的驗證。

參考資料：

[1]Xin HW,Wu XC,Li Q,et al.The effects of berberine on the pharmacokinetics of cyclosporin A in healthy volunteers[J].Methods Find Exp Clin Pharmacol,2006,28(1):25-29。

[2]Qiu W,Jiang XH,Liu CX,Ju,et al.Effect of berberine on the pharmacokinetics of substrates of CYP3A and P-gp[J].Phytother Res,2009,23(11):1553-1558。

[3]Cannillo M,Frea S,Fornengo C,et al.Berberine behind the thriller of marked symptomatic bradycardia[J].World J Cardiol,2013,5(7):261-264。

[4]Sheng WD,Jiddawi MS,Hong XQ,et al.Treatment of chloroquine-resistant malaria using pyrimethamine in combination with berberine,tetracycline or cotrimoxazole[J].East Afr Med J,1997,74(5):283-284。