[發明專利]一種聚酮類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710805300.0
• 申請日: 2017-09-08
• 公開（公告）號: CN107602580B
• 公開（公告）日: 2019-06-11
• 發明（設計）人: 韓兵男;梁婷婷;鄭玲輝
• 申請（專利權）人: 浙江理工大學
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;A61P9/00;A61P9/06
• 代理公司: 寧波奧圣專利代理事務所(普通合伙) 33226
• 代理人: 程曉明

本發明公開了一種聚酮類化合物及其制備方法和在制備鉀離子通道KV1.5抑制劑中的應用，所述聚酮類化合物是從產自海南三亞陵水港附近海域的海洋藍藻Lyngbya majuscula中經提取、分離純化得到，結構如式(Ⅰ)所示：該化合物對KV1.5離子通道具有阻斷作用。

技術領域

本發明涉及海洋生物及醫藥技術領域，具體涉及一種聚酮類化合物及其制備方法和在制備鉀離子通道KV1.5抑制劑中的應用。

背景技術

海洋藍藻是一種微生物類群，其分布廣泛，并且可以產生很多天然毒素類物質，其中，海洋藍藻毒素及抗腫瘤活性物質已成為海洋生物活性物質研究的重點。

產自海南三亞陵水港附近海域的藍藻Lyngbya majuscula中含有多種聚酮類化合物，已經從該屬藍藻中分離得到了一些聚酮類化合物，這些化合物顯示了很好的生物活性。如從Lyngbya majuscula中分離得到的Debromoaplysiatoxin對小鼠白血病P388淋巴細胞顯示了較強的抗增殖活性(參見文獻：Mynderse J-S,Moore R-E,Kashiwagi M,Norton T-R,Antileukemia Activity in the Oscillatoriaceae:Isolation ofDebromoaplysiatoxin from Lyngbya.Science 1977,196(4289),538-540.)。但是至今未見從該屬藍藻中分離得到具有對KV1.5離子通道有阻斷活性的相關化合物的報道。KV1.5鉀離子通道僅在人心房肌中表達，因而特異性KV1.5通道阻滯劑對心房具有高度選擇性，不引發室性心律失常，故極有可能成為未來心房顫動治療的新型主導藥物之一。KV1.5通道阻滯劑對陣發性、持續性和永久性3種不同類型的心房顫動均有治療作用，作用機制主要涉及延長心肌細胞動作電位復極時程。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種聚酮類化合物及其制備方法和在制備鉀離子通道KV1.5抑制劑中的應用。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種聚酮類化合物，其化學結構如式(Ⅰ)所示：

所述聚酮類化合物是藍藻Lyngbya majuscula中的提取物。

上述的聚酮類化合物的制備方法，包括以下步驟：

⑴粗提物制備：將干燥的藍藻Lyngbya majuscula粉碎后，采用有機溶劑A滲漉法進行提取得提取液，提取液濃縮后得浸膏，所得浸膏采用低級醇溶解后，再用有機溶劑B進行萃取，萃取液濃縮后得粗提物；

⑵分離：將步驟⑴中得到的粗提物經正向減壓硅膠柱色譜VLC分離，洗脫后得到流分樣品；

⑶純化：將步驟⑵中得到的流分樣品進行反相柱層析得到具有式(Ⅰ)結構的聚酮類化合物。

所述步驟⑴中的有機溶劑A為二氯甲烷和甲醇的混合溶液，體積比為二氯甲烷:甲醇＝2:1，V/V，所述步驟⑴中的有機溶劑A滲漉法進行提取的次數為至少一次。

所述步驟⑴中的低級醇為甲醇，所述甲醇體積濃度為60％，V/V。

所述步驟⑴中的有機溶劑B為二氯甲烷，所述有機溶劑B萃取的次數為至少一次。

所述步驟⑵中正向減壓硅膠柱色譜VLC所用正向硅膠為200-300目；所述步驟⑵中的洗脫方式為梯度洗脫，采用的洗脫溶劑先用體積比為石油醚：乙酸乙酯系統＝5:1，2:1，1:1，1:2，1:5，0:1，V/V洗脫，最后用純甲醇洗脫。

所述步驟⑶中的反相柱層析所采用的反相層析柱為Interchim Ruriflash 450系統，所述反相柱層析所使用的洗脫溶劑為乙腈的水溶液，所述乙腈的水溶液中乙腈與水的體積比為10:90-100:0。