[發(fā)明專利]3R-吲哚甲基-6R-芳香氨基酸修飾的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710794235.6
• 申請日: 2017-09-06
• 公開（公告）號: CN109456311B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;張筱宜;叢林
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07D403/14;A61P35/00;A61P35/04;A61P29/00
• 代理公司: 北京思元知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發(fā)明公開了下式的(3R,6R)?3?(AA?氨基正己酰基氨基正丁基)?6?(吲哚?3?甲基)?哌嗪?2,5?二酮(式中AA為L?Phe殘基和L?Trp殘基)。公開了它們的制備方法、公開了它們的抗腫瘤活性，公開了它們的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性，以及公開了它們的抗炎活性活性，因而本發(fā)明公開了它們在制備抗腫瘤藥物，抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物和抗炎藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(3R,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它們的制備方法、涉及它們的抗腫瘤活性，涉及它們的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性,以及涉及它們的抗炎活性活性，因而本發(fā)明涉及它們在制備抗腫瘤藥物，抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物和抗炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

腫瘤嚴(yán)重威脅人類的健康。除了自身對腫瘤患者的預(yù)后惡劣之外，腫瘤并發(fā)的轉(zhuǎn)移進(jìn)一步惡化患者的預(yù)后。例如，超過90％以上腫瘤患者都是死于轉(zhuǎn)移。由于現(xiàn)有抗腫瘤藥物沒有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，所以腫瘤化療的臨床療效不理想。發(fā)明抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物是臨床的迫切需求。此前，發(fā)明人曾公開S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四種構(gòu)型的的二酮哌嗪在0.5μM濃度可抑制HCCLM3(高轉(zhuǎn)移人肝癌細(xì)胞)遷移和侵襲。后來發(fā)明人又公開R,R-構(gòu)型的二酮哌嗪在5μmol/kg劑量下可抑制C57BL/6小鼠的腫瘤向肺轉(zhuǎn)移。可是最低有效劑量為5μmol/kg。為了降低最低有效劑量，發(fā)明人對R,R-構(gòu)型的二酮哌嗪的丁氨基展開了各種修飾。經(jīng)過3年探索，發(fā)現(xiàn)用芳香側(cè)鏈氨基酸(L-Phe、L-Tyr和L-Trp)酰化的氨基己酸酰化R,R-構(gòu)型的二酮哌嗪的正丁氨基不僅可使抗腫瘤轉(zhuǎn)移的最低有效劑量降至0.5μmol/kg，而且可使抗腫瘤和抗炎的最低有效劑量都降至0.5μmol/kg。因為藥物的毒副作用都可以隨劑量降低而消失，所以有效劑量降低10倍表明了這種結(jié)構(gòu)修飾有突出的技術(shù)效果。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個內(nèi)容是提供下式的(3R,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(式中AA為L-Phe殘基，L-Tyr殘基和L-Trp殘基)。

本發(fā)明的第二個內(nèi)容是提供(3R,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(式中AA為L-Phe殘基和L-Trp殘基)的合成方法，該方法包括：

(1)D-Boc-Lys(Cbz)與D-Trp-OBzl縮合得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(2)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在含5％碳酸氫鈉水溶液的飽和乙酸乙酯中環(huán)合生成(3R,6R)-3-(芐氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)；

(4)化合物1氫解脫芐氧羰基得到(3R,6R)-3-(氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)；

(5)氨基正己酸甲酯與Boc-AA(AA為Phe殘基和Trp殘基)縮合得Boc-AA-氨基正己酸甲酯(3a,b)；

(6)化合物3a,b皂化脫除甲酯得到Boc-AA-氨基正己酸(4a,b)；

(7)化合物2與化合物4a,b縮合得(3R,6R)-3-(Boc-AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5a,b)(AA為Phe殘基和Trp殘基)；

(8)化合物5a,b在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得到(3R,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6a,b)(AA為Phe殘基和Trp殘基)。