[發明專利]一種苯并氮雜芳環類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710792397.6
• 申請日: 2017-09-05
• 公開（公告）號: CN107674059B
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發明（設計）人: 蔣晟;涂正超;郝海平;姚毅武;邱亞濤;姚和權;強磊;陳東
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/517;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬;徐冬濤

本發明屬于化學醫藥領域，公開了一種式I所示苯并氮雜芳環類化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、外消旋體、前體藥物或溶劑合物。本發明還公開了上述苯并氮雜芳環類化合物在制備治療因蛋白激酶和/或煙酰胺磷酸核糖轉移酶異?；钚运鸬募膊〉乃幬镏械膽?。式I所示的苯并氮雜芳環類化合物或其鹽具有酪氨酸激酶和Nampt雙重抑制作用，可作為有效成分用于治療或預防腫瘤，具有療效好、毒副作用小的優點。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，涉及一種苯并氮雜芳環類化合物及其制備方法和應用、以及含有該化合物的藥物組合物及其應用。

背景技術

部分惡性腫瘤如肺癌、肝癌、直腸癌和白血病因其難早發現、早診斷和早治療已經成為嚴重危害人們生活幸福和影響居民健康指數的最重要因素之一。就癌癥的治療現狀而言，總體治療效果差。因此，開發具有針對性的靶向治療藥物是科研人員迫切需要解決的科研難題。近年來，雖有一些新型的酪氨酸蛋白激酶抑制劑等靶向新藥的開發上市，但遠不能滿足日益增長的需求。

人體內的520多種蛋白激酶中大約有一半是蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。蛋白酪氨酸激酶在細胞內的信號傳導通路中占據了十分重要的地位，調節著細胞體內生長，分化，死亡等一系列生理化過程。蛋白酪氨酸激酶功能失調會引發生物體內的一系列疾病。研究表明，半數以上的原癌基因和癌基因的激活都與蛋白酪氨酸激酶相關。蛋白酪氨酸激酶的異常表達可導致細胞增殖調節發生紊亂，進而導致腫瘤發生。此外，蛋白酪氨酸激酶的異常表達還與腫瘤的轉移，腫瘤新血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關。以蛋白酪氨酸激酶為靶點進行抗腫瘤藥物研發成為國際上的一個熱點。

蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑在臨床腫瘤的治療中獲得的巨大成功進一步證實了蛋白酪氨酸激酶是關鍵性的治療靶點，同時也說明其在腫瘤發生中的重要性。到目前為止，已有數十種蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑和抗體進入臨床試驗。部分已經上市并取得較好的療效，如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，簡稱為EGFR)的抑制劑Iressa和Tarceva等，其成功治療癌癥是癌癥治療的里程碑。

然而，隨著Iressa和Tarceva在臨床上的廣泛應用，耐藥問題也日益突出。部分病人對其天然耐受，而另一部分病人在用藥治療過程中逐漸出現獲得性耐受。臨床上，絕大部分患者EGFR-TKI一線治療9-13個月后即出現疾病進展?？茖W家發現在大多數耐藥患者出現了T790M基因突變。目前公認的耐受機制是靶基因表達產物激酶域的繼發性突變，帶有這些突變的患者容易復發，預后不好。如何克服Iressa和Tarceva的耐藥性是當今腫瘤醫學的重要課題，其中尋找新型的酪氨酸激酶小分子抑制劑是克服Iressa和Tarceva的耐藥的重要途徑。最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制劑英國阿斯利康公司奧希替尼(AZD9291)對部分Iressa耐藥病例有效。

煙酰胺磷酸核糖轉移酶(Nampt)是哺乳動物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)合成途徑的限速酶，調控著細胞內NAD水平。NAD是生命體內很多酶的輔酶，在許多細胞生理過程中發揮著重要作用。腫瘤細胞為了維持高增殖速率，需要更多的能量，更多的NAD依賴性的酶。因此腫瘤細胞就需要合成和補充更多的NAD，對細胞內NAD水平的依賴比正常細胞更強。另外研究表明Nampt還有促血管生成活性，支持著一些腫瘤細胞的生長。這些研究使得Nampt成為近年來抗癌藥研究中一個非常有吸引力的靶標，Nampt抑制劑可以被用于腫瘤化療。目前已有三個Nampt抑制劑處于臨床研究階段，分別是FK866，CHS828和GMX1777。臨床試驗表明，上述三個藥的不良反應比較相似，主要表現為血小板減少癥和胃腸道毒性反應。三個化合物均為納摩爾級別的細胞毒化合物，在體外及體內實驗中均有較好的抗腫瘤活性。

因此，一種新的低毒高效的酪氨酸激酶小分子抑制劑在腫瘤治療方面顯得十分必要和迫切。

發明內容