[發明專利]一種加快甲芬那酸合成時間的方法

有效

• 申請號: 201710786742.5
• 申請日: 2017-09-04
• 公開（公告）號: CN107602400B
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: 王闖
• 申請（專利權）人: 寧波斯邁克制藥有限公司
• 主分類號: C07C227/08
• 分類號: C07C227/08;C07C227/18;C07C227/40;C07C229/58
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;魏峯

本發明涉及一種加快甲芬那酸合成時間的方法，包括：以鄰氯苯甲酸、碳酸鈉和2,3?二甲基苯胺為主要原料，銅粉作催化劑，N,N?二甲基甲酰胺和甲苯為溶劑進行反應，經加熱后，反應釜內混合蒸汽進入到以西塔環為填料的精餾塔內，最后經酸化、冷卻和過濾得到甲芬那酸粗品。本發明通過精餾塔的不斷回流和蒸發使反應過程中的排水時間加快，從而加快了甲芬那酸整體的合成時間，具有反應收率高、產物品質好且合成時間快的優點，同時還降低了成本，解決了現有制備方法中存在的合成時間較長的問題，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，特別涉及一種加快甲芬那酸合成時間的方法。

背景技術

甲芬那酸又稱甲滅酸、撲熱痛等，英文名是Mefenamic Acid。它本身是一種抗炎藥，主要是通過抑制前列腺素的合成和蛋白質分解酶，從而起到穩定細胞膜的蛋白質結構，干擾組織代謝過程的作用。臨床上常用來治療風濕性、類風濕性關節炎、痛經、頭痛、神經痛、肌肉痛以及術后其他炎癥性疼痛等病癥。此外，甲芬那酸還可用于吖啶類抗瘧藥和抗癌藥的前體。正因為甲芬那酸有著如此廣闊的應用前景，所以，近幾年各國都在研究改進甲芬那酸的合成工藝以提高經濟效益。雖然本領域公開了幾種甲芬那酸的合成方法，但是總有許多不足之處，如生產成本較高，合成時間較長，產品收率較低等問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種加快甲芬那酸合成時間的方法，該方法通過精餾塔的不斷回流和蒸發使反應過程中的排水時間加快，從而加快了甲芬那酸整體的合成時間，具有反應收率高、產物品質好且合成時間快的優點，同時還降低了成本，解決了現有制備方法中存在的合成時間較長的問題，具有良好的應用前景。

本發明提供了一種加快甲芬那酸合成時間的方法，包括：

(1)向填料精餾塔的反應釜中依次加入質量比為1:2.6～3.2:1.8～2.2的N,N-二甲基甲酰胺、鄰氯苯甲酸和碳酸鈉，攪拌、加熱，當溫度達到80-90℃時，進行保溫反應；

(2)在保溫反應結束后加入甲苯，加熱使其回流，當內溫達到100-120℃時開始回流排水；當排水量≤反應釜體積的1/6000(本發明使用的反應釜體積為3T)時，向反應釜中加入2,3-二甲基苯胺和催化劑，待反應變慢后繼續加熱，當內溫達到110-123℃時，進行保溫反應，然后繼續加入甲苯；其中，第一次加入的甲苯與鄰氯苯甲酸質量比為1.5～1.8:1，第二次加入的甲苯與2,3-二甲基苯胺的質量比為1.5～1.7:1；(第二次加入甲苯的作用在于：反應太稠，加入甲苯稀釋反應液后利于酸化處理)

(3)對步驟(2)得到的產品進行酸化，最后經水洗，冷卻過濾烘干得到甲芬那酸粗品。

所述步驟(1)中的填料精餾塔以西塔環為填料。

所述步驟(1)中的攪拌時間為50-70min。

所述步驟(2)中的2,3-二甲基苯胺和催化劑的質量比為120:1.0～1.1，2,3-二甲基苯胺與鄰氯苯甲酸的質量比為1:1.2～1.3。

所述催化劑為銅粉。

所述步驟(2)中的排水每小時進行一次。

所述步驟(2)中的甲苯可以回收再利用。

所述步驟(3)中的酸化采用稀鹽酸進行酸化，酸化至pH值3-5。

所述步驟(3)中的水洗具體為：65-75℃時水洗三次以上。

所述步驟(3)中的冷卻溫度為5-15℃。