[發(fā)明專利]一種制備（R）-2-氯-1-（3;4-二氟苯基）乙醇的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710784540.7
• 申請(qǐng)日: 2017-09-04
• 公開（公告）號(hào): CN109439696A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 竺偉;包蕾;胡集鋮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 尚科生物醫(yī)藥（上海）有限公司
• 主分類號(hào): C12P7/22
• 分類號(hào): C12P7/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及酶法制備手性醇，屬于基因工程技術(shù)用于制備醫(yī)藥中間體的領(lǐng)域。一種制備（R）?2?氯?1?（3,4?二氟苯基）乙醇的方法，2?氯?1?( 3,4?二氟苯基)乙酮在酮還原酶催化作用下，轉(zhuǎn)化為（R）?2?氯?1?（3,4?二氟苯基）乙醇。該方法通過篩選出特定氨基酸序列的酮還原酶用于催化制備（R）?2?氯?1?（3,4?二氟苯基）乙醇，實(shí)現(xiàn)底物99%以上的轉(zhuǎn)化率，所制備的產(chǎn)物ee值為100%。并且后續(xù)產(chǎn)物分離提純簡單，后處理成本低，整個(gè)工藝流程環(huán)境友好度高，原子利用率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種中間體制備方法，尤其涉及一種制備（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇的方法。

背景技術(shù)

替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，其臨床療效和安全性已得到血小板抑制和患者后果結(jié)局研究（PLATO研究）及其多項(xiàng)亞組研究的驗(yàn)證和支持。PLATO研究也顯示替格瑞洛的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷，所以被國內(nèi)外多個(gè)指南列于一線推薦。替格瑞洛的生產(chǎn)制備、質(zhì)量分析及相關(guān)的生物體實(shí)驗(yàn)中，替格瑞洛分子的光學(xué)異構(gòu)體起到重要的標(biāo)樣或?qū)φ諏?shí)驗(yàn)的作用。目前并沒有專用于替格瑞洛光學(xué)異構(gòu)體的合成工藝，而是借助于原有的替格瑞洛合成路線，通過改變手性中間體的分子構(gòu)型，制備出替格瑞洛光學(xué)異構(gòu)體。

替格瑞洛的合成路線如式I：

式I

式II

式II所示的化合物作為制備替格瑞洛的關(guān)鍵中間體，向替格瑞洛分子中引入了手性中心。現(xiàn)有技術(shù)中式II所示的手性分子主要通過式III所示的（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇分子經(jīng)多步反應(yīng)得到（見專利文件WO2008018822、WO2008018823及Singh A K ；Rao M N;Simpson J H; et al，Org. Process Res . Dev . 2002, 6, 618-620. 及Zhang H ; Liu; zhang L .Y; et al .Bioorg . Med. Chem. Lett., 2012, 22, 3598-3602），因此式III所示（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇分子是替格瑞洛原料藥分子手性中心的來源，只需要制備出（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式VII）即可通過現(xiàn)有合成路線制備出替格瑞洛分子的光學(xué)異構(gòu)體。

式III

式VII

但現(xiàn)有技術(shù)中并沒有一種高效制備（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式VII）分子的方法，只能通過成本相對(duì)比較高的化學(xué)法合成消旋體，然后通過HPLC純化分離得到。這使得（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式VII）制備成本高，收率低，專業(yè)性不強(qiáng)。

現(xiàn)有技術(shù)中式III的制備工藝如專利CN105969757A、專利CN105671099 A、CN106047828以及文獻(xiàn)Appl Microbiol Biotechnol DOI 10.1007/s00253-016-7947-0所記載，這四篇文獻(xiàn)給出采用酮還原酶的方法，通過式V制備出（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式III）：

式V

但以上文獻(xiàn)所記載的酮還原酶只對(duì)制備（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式III）具備較高的催化活性，并不適用于（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇（式VII）的制備。

因此，目前急需一種新的高效制備式VII所示（R）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇并實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用的技術(shù)，提高該化合物的生產(chǎn)效率。

發(fā)明內(nèi)容