[發明專利]4，6-二羥基喹啉-5;8-二醌-2-甲酸藥物中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201710782195.3
• 申請日: 2017-09-07
• 公開（公告）號: CN108383783A
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發明（設計）人: 廖如佴
• 申請（專利權）人: 成都卡迪夫科技有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了4，6?二羥基喹啉?5,8?二醌?2?甲酸藥物中間體的合成方法，包括如下步驟：在反應容器中加入4,6?二羥基?5,8?二甲氧基?喹啉?2?甲酸，辛烷溶液，升高溫度，在分批次加入過二硫酸鉀，控制攪拌速度,加入水溶液，繼續反應；分批次加入硝酸鎘粉末，升高溶液溫度，加入硫酸鉀溶液，繼續反應,降低溫度，靜置,溶液分層，加入氯化鈉溶液洗滌多次，甲醚溶液洗滌多次，在鄰氯甲苯溶液中重結晶，脫水劑脫水，得成品4，6?二羥基喹啉?5,8?二醌?2?甲酸。

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，屬于有機合成領域，尤其涉及4，6-二羥基喹啉-5,8-二醌-2-甲酸藥物中間體的合成方法。

背景技術

4，6-二羥基喹啉-5,8-二醌-2-甲酸主要用于白內停藥物中間體，現有合成方法大多采用4,5,6,8-四羥基喹啉-2-甲酸氫溴酸鹽，碳酸氫鈉，鐵氰化鉀，鹽酸等反應原料合成，這種合成方法采用的鐵氰化鉀溶液能被酸及酸式鹽分解，放出劇毒的氫氰酸氣體，高溫分解成極毒的氰化鉀，對合成操作人員健康產生危害，鐵氰化鉀能被光及還原劑還原成亞鐵氰化鉀，導致原料損耗，影響最終收率和產品質量。鹽酸做反應物，刺激性強，能嚴重刺激眼睛和呼吸道黏膜，短時間接觸可出現咽喉痛、咳嗽、窒息感，高濃度時則可引起喉痙攣和肺水腫，從而危害生產操作人員身體健康；而且鹽酸溶液腐蝕性較強，對生產設備耐腐蝕能力要求較高，導致生產設備制造成本增加，不利于降低反應成本。上述這些因素都會導致這種合成方法存在不足，因此有必要提出一種新的合成方法。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了4，6-二羥基喹啉-5,8-二醌-2-甲酸藥物中間體的合成方法，包括如下步驟：

A:在反應容器中加入4,6-二羥基-5,8-二甲氧基-喹啉-2-甲酸，辛烷溶液，升高溫度至30-37℃，在30-50min內分批次加入過二硫酸鉀，控制攪拌速度350-380rpm,加入水溶液，繼續反應90-120min；

B:分批次加入硝酸鎘粉末，升高溶液溫度至40-46℃，加入硫酸鉀溶液，繼續反應3-4h,降低溫度至12-16℃，靜置50-80min,溶液分層，加入氯化鈉溶液洗滌多次，甲醚溶液洗滌多次，在鄰氯甲苯溶液中重結晶，脫水劑脫水，得成品4，6-二羥基喹啉-5,8-二醌-2-甲酸。

優選的，辛烷溶液質量分數為30-37％。

優選的，硫酸鉀溶液質量分數為10-15％。

優選的，氯化鈉溶液質量分數為16-22％。

優選的，甲醚溶液質量分數為50-56％。

優選的，鄰氯甲苯溶液質量分數為70-77％。

整個合成過程可用如下總反應式表示：

相比于背景技術公開的合成方法，本發明提供的4，6-二羥基喹啉-5,8-二醌-2-甲酸藥物中間體的合成方法，不需要采用鐵氰化鉀、鹽酸做反應物，避免了鐵氰化鉀溶液被酸及酸式鹽分解，放出劇毒的氫氰酸氣體，高溫分解成極毒的氰化鉀，對合成操作人員健康產生危害，也避免了鐵氰化鉀被光及還原劑還原成亞鐵氰化鉀，導致原料損耗，影響最終收率和產品質量。沒有使用鹽酸做反應物，避免了鹽酸會嚴重刺激眼睛和呼吸道黏膜，引起喉痙攣和肺水腫，危害生產操作人員身體健康；也避免了鹽酸溶液腐蝕性較強，對生產設備耐腐蝕能力要求較高，導致生產設備制造成本增加，從而有利于降低生產設備成本；反應中間環節減少了很多，反應時間也縮短不少，反應收率也提高了，同時本發明提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應收率打下了良好的基礎。

具體實施方式

實施例1：

4，6-二羥基喹啉-5,8-二醌-2-甲酸藥物中間體的合成方法，包括如下步驟：