[發明專利]地拉考昔的制備方法

有效

• 申請號: 201710782111.6
• 申請日: 2017-09-02
• 公開（公告）號: CN107686465B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 張秀英;楊洪亮
• 申請（專利權）人: 東北農業大學
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 霍雪梅;余光軍

本發明公開了一種地拉考昔的制備方法，屬于地拉考昔的制備領域。本發明地拉考昔的制備方法包括：(1)以甲烷氯化物為反應溶劑，在酸作用下，將2?氟苯甲醚與乙酰氯反應，得到3?氟?4?甲氧基苯乙酮；(2)以甲烷氯化物為反應溶劑，在堿作用下，將3?氟?4?甲氧基苯乙酮與二氟乙酸乙酯反應，得到4,4?雙氟?1?(3?氟?4?甲氧基苯基)?1,3?丁二酮；(3)在乙醇溶劑存在下，4,4?雙氟?1?(3?氟?4?甲氧基苯基)?1,3?丁二酮與對磺酰胺基苯肼或其鹽反應，得到地拉考昔。本發明地拉考昔的制備方法，使用二氯甲烷作溶劑，不僅溶劑毒性低，而且價格比甲基叔丁基醚低，在保證產率的前提下，明顯降低了生產成本。

技術領域

本發明涉及一種地拉考昔的制備方法，屬于地拉考昔的制備領域。

背景技術

地拉考昔是一種新型非甾體抗炎藥，屬于環氧酶-2(COX-2)抑制劑，用于緩解犬手術后和骨關節炎所致的疼痛和消炎，是目前第一個用于動物的COX-2抑制劑類的非甾體抗炎藥。目前，中國國內沒有關于地拉考昔的制備的相關專利，只有美國專利US5760068最早公開了其結構和抗炎作用。

地拉考昔，化學命名為：4-(3-二氟甲基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，結構如下：

通過下述方法制備：

專利US5760068中描述，第一步，冰水浴下，將三氯化鋁溶于氯仿后滴入乙酰氯，攪拌10分鐘后滴加2-氟苯甲醚，反應收率92％。但在工業生產中，溶劑氯仿的毒性較大，有麻醉性和致癌可能性，另外在光照下會逐漸產生劇毒光氣，對人體危害較大，且溶劑成本相對較高，制約了該工藝的產業化。專利US5760068中第二步描述，將二氟乙酸乙酯溶于甲基叔丁基醚溶劑中，加入3-氟-4-甲氧基苯乙酮和甲醇鈉，攪拌16小時后得產物，收率96％。該反應中所用的溶劑甲基叔丁基醚，價格較高，工藝生產中需要大量溶劑，生產成本高。

因此，開發一種所用溶劑毒性低，生產成本低，產率高，條件溫和，操作簡便的地拉考昔制備方法，將具有重要的應用價值。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種地拉考昔的制備方法，該方法所用溶劑毒性低，生產成本低，地拉考昔的產率高。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：

本發明首先公開了一種地拉考昔的制備方法，包括以下步驟：

(1)冰水浴條件下，以甲烷氯化物為反應溶劑，在酸作用下，式Ⅱ所示2-氟苯甲醚與式Ⅲ所示乙酰氯反應，得到式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮：

(2)以甲烷氯化物為反應溶劑，在堿作用下，式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮與式Ⅴ所示二氟乙酸乙酯反應，得到式Ⅵ所示4,4-雙氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮：

(3)在乙醇溶劑存在下，式Ⅵ所示4,4-雙氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮與式Ⅶ所示對磺酰胺基苯肼或其鹽進行反應，得到式Ⅰ所示地拉考昔(4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-咪唑-1基]苯磺酰胺)：

其中，步驟(1)或步驟(2)所述甲烷氯化物優選為二氯甲烷(DCM)。

步驟(1)按g/ml計，2-氟苯甲醚：甲烷氯化物(二氯甲烷)＝1：6-10，優選為1：8。

步驟(2)按g/ml計，3-氟-4-甲氧基苯乙酮：甲烷氯化物(二氯甲烷)＝1：8-14，優選為1：11。

步驟(1)按照摩爾比計，2-氟苯甲醚：乙酰氯＝2：3。