[發(fā)明專利]一種阿普斯特中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710771406.3
• 申請日: 2017-08-31
• 公開（公告）號: CN109422671B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發(fā)明（設計）人: 周福委;羅斌;孫文靖;時俊鵬;王兵;鄭波;張上華;何建軍;張耀春;左小勇;羅君來
• 申請（專利權）人: 重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司
• 主分類號: C07C315/04
• 分類號: C07C315/04;C07C317/28;C07F7/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種制備阿普斯特中間體1?(3?乙氧基?4?甲氧基)苯基?2?甲磺?；野罚↖）的方法，包括如下步驟：(a)在適宜的溶劑中加入二甲基砜，與有機鋰化合物在?40~10℃反應0.5~2小時，得到反應液R1；(b)在適宜的溶劑中加入3?乙氧基?4?甲氧基苯甲醛，與弱親核性強堿在?40~10℃反應0.5~2小時，得到反應液R2；(c)將R2滴入R1中，在?60~0℃反應0.5~2小時，得反應液R3；(d)向R3中加入三氟化硼乙醚，在?80~0℃下反應；(e)淬滅反應，過濾，濾餅用二氯甲烷打漿洗滌，并用其萃取水層，合并有機層并濃縮；(f)向濃縮后的殘余物中加入二氯甲烷，并用酸水洗滌，分液；(g)水層調節(jié)pH至10~14，用二氯甲烷萃取，濃縮有機層得1?(3?乙氧基?4?甲氧基苯基)?2?(甲磺?；?乙胺粗品。該方法在原研公司首次報道的合成方法基礎上，改換投料方式和投料比，實現了反應條件可控，可操作性強，有利于規(guī)模化工業(yè)生產。

發(fā)明領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥生物化工領域，具體涉及一種阿普斯特中間體1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的制備方法。

發(fā)明背景

阿普斯特(Apremilast) 的CAS號為608141-41-9，化學名稱為( S )-2-[1-( 3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1,3-二酮，是美國生物制藥公司(Gelgene Corporation) 開發(fā)的磷酸二酯酶(PDE-4) 抑制劑類新型小分子口服藥，抑制參與銀屑病發(fā)病機制中的多個炎癥標志物的活性，該化合物通過調節(jié)胞內促炎與抗炎因子作用網絡而發(fā)揮作用，可有效治療銀屑病關節(jié)炎。

1-( 3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺（I）是制備阿普斯特的關鍵中間體。國內外對其合成進行了較多研究。

歐洲專利EP1126839首次報道了其合成方法。

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該合成路線以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛為原料，六甲基二硅基氨基鋰作為氨基供體，在正丁基鋰作用下與二甲砜縮合制備化合物（I），文獻報道收率39%，有優(yōu)化提升的空間。

原研公司在專利WO2012083153中改進了合成路線。

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該合成路線以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經過縮合脫水制備3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈，再在正丁基鋰與二甲基砜體系下制備中間體1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺，該路線收率較高，但路線較長。

專利WO2015181249A1報道了以下合成路線。

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該路線存在二聚體雜質較多，無法精制和加成反應不完全，收率較低，條件苛刻，不適合放大工業(yè)生產。

還有一些路線本文不一一列出，盡管國內外對1-( 3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺?；野返暮铣捎辛舜罅垦芯?，但是還存在一定的局限性，例如反應條件苛刻，試劑價格昂貴，收率不高等。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種制備1-( 3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺?；野罚↖）的方法，該方法在原研公司首次報道的合成方法基礎上，改換投料方式和投料比，實現了反應條件可控，可操作性強，有利于規(guī)?；I(yè)生產。

為解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種式（I）所示阿普斯特中間體的制備方法，包括如下步驟：

(a) 在適宜的溶劑中加入二甲基砜，與有機鋰化合物在-40~10℃下反應0.5~2小時，得到反應液R1；

(b) 在適宜的溶劑中加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，與弱親核性強堿在-40~10℃反應0.5~2小時，得到反應液R2；