[發明專利]一種甘膽酸聚乙二醇衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710769819.8
• 申請日: 2017-08-31
• 公開（公告）號: CN107501378B
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發明（設計）人: 鄧澤平;成佳;張安林;李虎
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;C08G65/333;A61K47/28
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本發明涉及一種甘膽酸聚乙二醇衍生物及制備方法，該方法主要包括以下步驟：1)端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯與N?甲氧基羰基馬來酰亞胺在堿的作用下反應制得氨基甲酸叔丁酯聚乙二醇馬來酰亞胺中間體，其中端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯與N?甲氧基羰基馬來酰亞胺的摩爾比為1.1?1.3:1；2)脫去氨基甲酸叔丁酯聚乙二醇馬來酰亞胺中間體的甲酸叔丁酯，得到端氨基聚乙二醇馬來酰亞胺中間體；3)在縮合劑及堿的作用下，甘膽酸與端氨基聚乙二醇馬來酰亞胺中間體反應得到甘膽酸聚乙二醇馬來酰亞胺。該制備方法工藝流程短，反應操作簡便，副反應少，成本低廉，該反應的選擇性高，具有較高的產率。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種甘膽酸聚乙二醇衍生物及其制備方法。

背景技術

血清甘膽酸(cholyglycine，CG)是膽酸與甘氨酸結合而成的結合型膽酸之一。在肝細胞內，膽固醇經過極其復雜的酶促反應，轉變成初級膽汁酸。其中有膽酸(cholicacid，CA)和鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CD-CA)。膽酸的類固醇核上有三個羥基(C3、C7和C12)，側鏈末端的羥基以肽鍵與甘氨酸結合，分子量為462U。膽酸由肝細胞合成，經毛細膽管、膽管排入膽囊，隨同膽汁進入十二指腸，幫助食物消化。95％的膽酸在回腸末端重吸收，經門靜脈再回肝臟，由肝細胞攝取再利用。肝細胞能高效地從門靜脈攝取大量的甘膽酸，以致血液中的甘膽酸量小于1.9g/mL。重吸收的甘膽酸又進入肝腸循環。通過這種機制，機體能充分利用甘膽酸。在血清中膽酸主要以蛋白結合形式存在。正常情況下，外周血中膽酸含量甚微，正常成人無論空腹或餐后，其血清甘膽酸濃度穩定在低水平。一旦肝細胞病變，肝細胞攝取甘膽酸能力下降，血中的甘膽酸濃度升高，其中急性肝炎、慢性肝炎輕度升高，肝硬變，肝癌病人顯著升高。膽汁郁滯時，肝臟排泄膽酸發生障礙，而返流入血液循環的甘膽酸增加，也使血甘膽酸含量增高。因此，測定血清甘膽酸是評價肝細胞功能及其肝膽系物質循環功能的敏感指標之一。

甘膽酸，外觀為白色或類白色結晶性粉末，微溶于水，遇酸堿分解成甘氨酸和膽酸。可從膽汁或膽酸制取。用途：生化研究；脂酶加速劑；陰離子去除劑，用于蛋白質的溶解；制備細菌培養基(腸道細菌培養與分離)。肝膽酸的結構式如下所示：

在鼻腔給藥系統中，由于鼻腔黏膜中小動脈、小靜脈和毛細淋巴管分布豐富，鼻腔粘膜穿透性較高而酶相對較少，對蛋白質類藥物分解作用低于腸胃粘膜，有利于藥物吸收并直接進入體內循環，現有技術中已采用甘膽酸鹽作為吸收促進劑來提高生物利用度。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由環氧乙烷與水或乙二醇逐步發生加成聚合而得到的一類分子量較低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇為無色、無臭有吸濕性的粘稠液體，分子中既有醚鏈，又有羥基,故具有獨特的溶解性能,能與水、醇混溶，微溶于醚。聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)近年來已廣泛用于修飾生物大分子及小分子藥物的結構。PEG修飾生物大分子或小分子藥物后，能顯著改善其水溶性和穩定性，減少腎臟濾過效應，從而延長藥物在生物體內的循環時間。

現有技術中還未看到甘膽酸與PEG偶聯的衍生物或其制備方法。

發明內容

鑒于甘膽酸微溶于水的特性，我們將甘膽酸通過短鏈親水性PEG橋接起來，一方面使獲得的偶聯物易溶于水，便于生物體內的代謝研究；另外一方面是連接了另一活化基團，提供了另一個結合位點，提升了作用效率。

本發明的目的在于提供一種甘膽酸聚乙二醇衍生物及其制備方法，本發明是通過如下方式實現的：

一方面，提供一種甘膽酸聚乙二醇衍生物，其結構式為：

其n為1-12的整數。