[發明專利]一種甘膽酸聚乙二醇衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710769819.8
• 申請日: 2017-08-31
• 公開（公告）號: CN107501378B
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發明（設計）人: 鄧澤平;成佳;張安林;李虎
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;C08G65/333;A61K47/28
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1.一種甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，主要包括以下步驟：1）端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯與N-甲氧基羰基馬來酰亞胺在第一堿的作用下反應制得氨基甲酸叔丁酯聚乙二醇馬來酰亞胺；2）脫去氨基甲酸叔丁酯聚乙二醇馬來酰亞胺上的甲酸叔丁酯，得到端氨基聚乙二醇馬來酰亞胺；3）在縮合劑及第二堿的作用下，甘膽酸與端氨基聚乙二醇馬來酰亞胺反應得到甘膽酸聚乙二醇馬來酰亞胺，所述甘膽酸聚乙二醇馬來酰亞胺的結構式為：，

n為1~12的整數。

2.根據權利要求1所述的甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，所述第一堿選自碳酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫鈉及碳酸氫鉀中的一種，所述第二堿選自三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶及三乙烯二胺中的一種。

3.根據權利要求2所述的甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，所述第一堿為碳酸氫鈉，所述第二堿為二甲基氨基吡啶。

4.根據權利要求1~3任一項所述的甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟1）中端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯與N-甲氧基羰基馬來酰亞胺的摩爾比為(1.1-1.3):1，所述制得氨基甲酸叔丁酯聚乙二醇馬來酰亞胺的反應溫度為0℃-20℃，反應時間為1h-4h。

5.根據權利要求4所述的甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟1）中端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯與N-甲氧基羰基馬來酰亞胺的摩爾比為1.1:1，所述制得氨基甲酸叔丁酯聚乙二醇馬來酰亞胺的反應溫度為0℃，反應時間為2h。

6.根據權利要求1~3任一項所述的甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟2）是在有機溶劑和有機酸存在的條件下，于溫度為18℃~26℃的溫度下攪拌1h~5h的條件下脫去氨基甲酸叔丁酯聚乙二醇馬來酰亞胺上的甲酸叔丁酯得到端氨基聚乙二醇馬來酰亞胺。

7.根據權利要求6所述的甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為氯仿、二氯甲烷及DMF中的一種；所述有機酸為甲酸、三氟乙酸、琥珀酸中的一種。

8.根據權利要求7所述的一種甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為為二氯甲烷，所述有機酸為三氟乙酸。

9.根據權利要求1~3任一項所述的甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟3）中的甘膽酸、端氨基聚乙二醇馬來酰亞胺及縮合劑的摩爾比為1:1:(1-2)。

10.根據權利要求9所述的甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，所述甘膽酸與端氨基聚乙二醇馬來酰亞胺、縮合劑的摩爾比為1:1:1.5。

11.根據權利要求10所述的甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟3）中縮合劑選自EDCI、HATU、DCC及TBTU中的至少一種。

12.根據權利要求11所述的甘膽酸聚乙二醇衍生物的制備方法，其特征在于，所述縮合劑為HATU。