[發明專利]一種氨基取代星孢菌素類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710765141.6
• 申請日: 2017-08-30
• 公開（公告）號: CN107556323B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 馬忠俊;周彪;丁婉婧
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D487/14
• 分類號: C07D487/14;A61P29/00;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/18;A61P17/00;A61P19/02;C12P17/10;C12R1/465
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發明公開了一種氨基取代星孢菌素類化合物及其制備方法和應用。所述氨基取代星孢菌素類化合物，其特征在于，命名為12?N?甲基?k252c，結構式如式I：本發明化合物為從一種放線菌中分離純化得到，經鑒定為一種氨基取代氨基取代星孢菌素類化合物，命名為12?N?甲基?k252c，經實驗檢測發現該化合物對前列腺癌細胞具有較高的活性，同時還對Brd4蛋白具有較高的抑制作用，本發明化合物在制備治療腫瘤、HIV、白血病等疾病的藥物方面具有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，特別是涉及一種氨基取代星孢菌素類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是危害人類生命健康的重大疾病之一，具有病程長死亡率高的特點。前列腺癌是一種常見于男性泌尿生殖系統的惡性腫瘤，其發病率在西方歐美國家居所有男性腫瘤之首，死亡率僅次于肺癌，居第二位。與西方國家相比，我國前列腺癌的發病率明顯偏低，但近年來由于受各種因素的影響而呈顯著增長態勢。世界衛生組織報告，2012年全球癌癥患者和死亡病例都在持續地增加，新增癌癥病例有近一半出現在亞洲，其中大部分在中國，中國新增癌癥病例高居第一位。因此，癌癥的預防和治療至關重要。

星孢菌素(STA)最早是從土壤放線菌中分離得到的吲哚咔唑類化合物，之后陸續從多種海洋放線菌和無脊椎動物中發現。研究表明蛋白激酶C(PKC)是介導腫瘤細胞增殖、分化、凋亡及血管生成的信號通路中發揮至關重要的作用，PKC已經成為抗腫瘤治療的一個靶點。STA為強PKC抑制劑(IC₅₀＝2.7nM)，主要作用于細胞信號轉導通路中各種激酶、拓撲異構酶以及細胞周期調控因子，但隨后證明為廣譜的激酶抑制劑，選擇性差，因而無法成藥。而多個星孢菌素的衍生物目前正作為抗腫瘤藥物處于臨床研究。天然來源的星孢菌素衍生物UCN-01目前處于治療乳腺癌和淋巴癌的II期臨床研究。結構修飾得到的星孢菌素衍生物PKC-412處于急性髓性白血病的臨床Ⅲ期，非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴白血病的臨床Ⅱ期；口服lestaurtinib已經于2006年由FDA批準作為治療急性髓細胞白血病的孤兒藥；CEP-2563已經完成了治療實體瘤的Ⅰ期臨床研究；Enzastaurin正處于治療淋巴瘤的Ⅲ期臨床研究。上述實例表明，星孢菌素類化合物具有廣闊的成藥前景。

BRD4蛋白隸屬于溴結構域蛋白家族中的BET亞家族，全長共1362個氨基酸殘基，其氮端的第一個溴結構域，即BRD4(44-168)。它能識別結合乙酰化修飾的賴氨酸，并因此特異性地調控DNA甲基化、染色質重建和翻譯相關的核小體的轉錄后修飾，從而進一步調控基因表達。BRD4是一個十分有潛力的藥物靶標，大量文章報道顯示BRD4是腫瘤、HIV和白血病等疾病治療的很有前景的靶點。

發明內容

本發明通過對放線菌進行研究提供了一種氨基取代星孢菌素類化合物及其制備方法和應用。

一種氨基取代星孢菌素類化合物，命名為12-N-甲基-k252c，結構式如式I：

本發明又提供了所述的氨基取代星孢菌素類化合物在制備治療癌癥、炎癥或艾滋病的藥物中的應用。所述的癌癥為黑色素瘤、急性髓系白血病、結腸癌、非小細胞肺癌、白血病、肝癌、腎癌、甲狀腺癌、皮膚癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、間皮瘤或者外周神經鞘膜瘤等。優選的，所述癌癥為前列腺癌。所述炎癥為關節炎、皮膚炎等。

本發明又提供了所述的氨基取代星孢菌素類化合物在制備Brd4蛋白抑制劑中的應用。BRD4是腫瘤、HIV、炎癥等疾病治療的很有前景的靶點。

本發明還提供了所述的氨基取代星孢菌素類化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)發酵培養放線菌獲得發酵產物；

(2)發酵產物過濾去除菌絲體獲得粗提物；

(3)粗提物分離純化獲得所述氨基取代星孢菌素類化合物，