[發明專利]一種16a-羥基潑尼松龍的制備方法

有效

• 申請號: 201710765122.3
• 申請日: 2017-08-30
• 公開（公告）號: CN107488203B
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發明（設計）人: 甘紅星;胡愛國;吳來喜;謝來賓
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;B01J27/232
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種16a?羥基潑尼松龍的制備方法，是將16a?羥基醋酸潑尼松龍溶入有機溶劑中，加入吸附了強堿的惰性固體載體作為水解反應固相堿催化劑，將21位醋酸酯水解，制得16a?羥基潑尼松龍粗品；粗品經C4以下低碳醇重結晶，得16a?羥基潑尼松龍精品，精制重量收率85?90%，制備重量總收率75?80%。上述固體載體選自氧化鋁或硅膠或碳酸鈣；堿催化劑選用碳酸鈉；有機溶劑選自甲苯或氯仿等。本發明方法與傳統方法相比，生產操作簡單方便，能大大減小傳統生產中產生的雜質，大幅提高合成總收率；本法生產成本比傳統方法降低10?15%；合成反應溶劑可回收循環套用，利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及甾體激素藥物中間體的制備技術，具體是指一種以醋酸16a-羥基潑尼松龍為原料，采用固相堿催化水解來合成16a-羥基潑尼松龍的生產方法。

背景技術

16a-羥基潑尼松龍（分子式C21H28O6），化學名為11b，16a，17a，21-四羥基-孕甾-1,4-二烯-3,,20-二酮，是一種生產奈德類甾體腎上腺皮質激素藥物的關鍵中間體，以其為原料，與丙酮一步縮合反應就制得地奈德，與正丁醛一步縮合就制得布地奈德，奈德類甾體腎上腺皮質激素藥物是一類強效局部抗炎劑，如布地奈德在臨床上主要用于各種鼻炎，急、慢性支氣管炎等多種疾病的治療，副作用低，效果好，市場前景廣闊。16a-羥基潑尼松龍的傳統生產方法，是以潑尼松龍為原料，經17、21位雙酯化、17位酯消除、16、17位雙鍵氧化，21位醋酸酯水解等四步反應制得。該法合成16a-羥基潑尼松龍，合成總收率低，其主要原因是：一方面是用高錳酸鉀氧化16,17位雙鍵時，由于高錳酸鉀的強氧化性，導致分子中11位羥基也會被氧化，其生成的產物16a-羥基醋酸潑尼松龍分子中的16位羥基也會被氧化，造成雜質多，難純化，使得氧化這步收率低；另一方面是第四步16a-羥基醋酸潑尼松龍在用諸如氫氧化鈉或碳酸鈉強堿或如鹽酸、硫酸類強酸水解時，會在分子中D環產生開環重排擴環反應，生成兩個很大的雜質。這兩個雜質很難除去，造成第四步水解反應的收率也很低。因此用傳統方法生產16a-羥基潑尼松龍，生產成本很高，致使布地奈德類藥物生產成本與市場價格大幅增長，大大增加了該類病人治療時的用藥費用。

發明內容

本發明要解決的技術問題是，針對上述16a-羥基潑尼松龍合成中第四步：16a-醋酸潑尼松龍的水解反應存在的雜質多、收率低的問題，提供一種新的水解方法來制備16a-羥基潑尼松龍，簡化生產操作，減小生產工藝中副反應產生的雜質，大幅提高合成總收率，大幅降低制備成本。

本發明的技術方案是：一種16a-羥基潑尼松龍的制備方法，其特征是，將16a-羥基醋酸潑尼松龍溶入有機溶劑中，加入吸附了強堿的惰性固體載體作為水解反應固相堿催化劑，進行水解反應，在有機溶劑中將21位醋酸酯水解，制得16a-羥基潑尼松龍；

進一步地，一種16a-羥基潑尼松龍的制備方法，具體操作步驟如下：

A、制備固相堿催化劑：將固體強堿溶解于水中，加入吸附能力強的惰性固體載體粉末，于10-50℃攪拌吸附反應3～4小時，反應完后，減壓蒸去水至近干，取出后干燥得固相堿催化劑，水分含量3-8%，重量收率100%；

B、合成16a-羥基潑尼松龍：將原料16a-羥基醋酸潑尼松龍溶入有機溶劑中，攪拌，加入上述固相堿催化劑保溫于10～60℃水解反應6-12小時，TLC確認反應終點，反應完后，趁熱氮氣壓濾，濾餅用反應溶劑洗滌，然后回收固相堿催化劑套用；濾液與洗液合并，減壓濃縮回收90%有機溶劑，降溫后加入自來水水析，離心，濾液減壓回收殘余有機溶劑，然后排入廢水處理池，濾餅水洗干燥，得16a-羥基潑尼松龍粗品，HPLC含量96.0-99.0%，重量收率85-90%；粗品經C4以下低碳醇重結晶，得16a-羥基潑尼松龍精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，制備重量總收率75-80%。