[發明專利]一種16a-羥基潑尼松龍的制備方法

有效

• 申請號: 201710765122.3
• 申請日: 2017-08-30
• 公開（公告）號: CN107488203B
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發明（設計）人: 甘紅星;胡愛國;吳來喜;謝來賓
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;B01J27/232
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種16a-羥基潑尼松龍的制備方法，其特征是，將16a-羥基醋酸潑尼松龍溶入有機溶劑中，加入吸附了強堿的惰性固體載體作為固相堿催化劑，將21位醋酸酯水解，制得16a-羥基潑尼松龍；

制備方法的具體操作步驟如下：

A、制備固相堿催化劑：將固體強堿溶解于水中，加入吸附能力強的惰性固體載體粉末，于10～50℃攪拌吸附反應3～4小時，反應完后，減壓蒸去水至近干，取出后干燥得固相堿催化劑，水分含量3～8％；吸附反應溫度10～50℃；反應物間的重量配比是惰性載體物：堿：水＝1：0.2～0.4：8～12；

所述固體載體選自氧化鋁或硅膠或碳酸鈣；堿催化劑選自碳酸鈉、燒堿、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、氟化鉀中的一種；有機溶劑選自甲苯、氯仿、二氯甲烷、丙酮、DMF、DME、二氧六環、C4及以下低碳醇中的一種；反應溫度10～60℃；反應物間的重量配比是，16a-羥基醋酸潑尼松龍：催化劑＝1：0.1～0.8；反應物與溶劑間的配比是，16a-羥基醋酸潑尼松龍：有機溶劑＝1g：10～25ml；

B、合成16a-羥基潑尼松龍：將原料16a-羥基醋酸潑尼松龍溶入有機溶劑中，攪拌，加入上述固相堿催化劑保溫于10～60℃水解反應6～12小時，TLC確認反應終點，反應完后，趁熱氮氣壓濾，濾餅用反應溶劑洗滌，然后回收固相堿催化劑套用；濾液與洗液合并，減壓濃縮回收90％有機溶劑，降溫后加入自來水水析，離心，濾液減壓回收殘余有機溶劑，然后排入廢水處理池，濾餅水洗干燥，得16a-羥基潑尼松龍粗品，HPLC含量96.0～99.0％，重量收率85～90％；粗品經C4以下低碳醇重結晶，得16a-羥基潑尼松龍精品，HPLC含量99.0％以上，精制重量收率85～90％，制備重量總收率75-80％。

2.根據權利要求1所述的一種16a-羥基潑尼松龍的制備方法，其特征是，上述反應的優化條件如下：

固體載體優選氧化鋁，堿催化劑優選碳酸鈉，有機溶劑優選甲苯或氯仿；反應溫度優選40-45℃；反應物間的重量配比優選：16a-羥基醋酸潑尼松龍：催化劑＝1：0.3～0.5；反應物與溶劑間的配比優選：16a-羥基醋酸潑尼松龍：有機溶劑＝1g：15ml。

A、制備固相堿催化劑：將固體強堿溶解于水中，加入吸附能力強的惰性固體載體粉末，于10-50℃攪拌吸附反應3～4小時，反應完后，減壓蒸去水至近干，取出后干燥得固相堿催化劑，水分含量3-8％，重量收率100％；

B、合成16a-羥基潑尼松龍：將原料16a-羥基醋酸潑尼松龍溶入有機溶劑中，攪拌，加入上述固相堿催化劑保溫于10～60℃水解反應6-12小時，TLC確認反應終點，反應完后，趁熱氮氣壓濾，濾餅用反應溶劑洗滌，然后回收固相堿催化劑套用；濾液與洗液合并，減壓濃縮回收90％有機溶劑，降溫后加入自來水水析，離心，濾液減壓回收殘余有機溶劑，然后排入廢水處理池，濾餅水洗干燥，得16a-羥基潑尼松龍粗品，HPLC含量96.0-99.0％，重量收率85-90％；粗品經C4以下低碳醇重結晶，得16a-羥基潑尼松龍精品，HPLC含量99.0％以上，精制重量收率85-90％，制備重量總收率75-80％。