[發明專利]含膽甾醇的香豆素類衍生物及其合成和應用

有效

• 申請號: 201710764590.9
• 申請日: 2017-08-30
• 公開（公告）號: CN107759652B
• 公開（公告）日: 2019-10-29
• 發明（設計）人: 李曉蓮;陳學惠
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;C07J41/00;A61P35/00;C09K19/36
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 周媛媛;李馨

本發明公開了一類含膽甾醇的香豆素類衍生物的合成及應用，屬于生物有機合成領域。本發明將修飾后的膽甾醇引入香豆素，研發具有抗癌效果的新藥。本發明所述的含膽甾醇的香豆素類衍生物，是用不同的5位取代水楊醛合成不同的香豆素衍生物，研究藥物分子的構效關系；將香豆素與膽甾醇通過酰化反應或DCC法酯化反應生成具有抗癌活性的新型含膽甾醇的萘酰亞胺類衍生物的目標化合物。

技術領域

本發明涉及含膽甾醇的香豆素類衍生物及其合成和應用，屬于生物有機合成領域。

背景技術

香豆素類化合物是指以苯并a-吡喃酮結構為母環的化合物，生物活性廣泛，如抗HIV，抗氧化性，抗細菌，抗病毒，抗凝血，抗結核，抗腫瘤等。華法林鈉，是最早涉及抗癌領域的香豆素藥物，能顯著的抗V2癌細胞。香豆素具有強的分子內電子轉移能力，且分子中存在C＝C、C＝O雙鍵增加了分子的共軛程度使其具有較大的共軛體系，內酯結構增強了分子剛性，使得香豆素類衍生物具有熒光，而且光量子穩定性及光致發光量子效率都比較高，使其在食品、燃料、香料、醫藥、農藥、光電材料、超分子識別等眾多領域具有廣泛的潛在應用。膽甾醇與細胞膜、膽酸、維生素D的形成息息相關，對動物體作用重大，并且有些膽甾醇衍生物具有抗腫瘤、抗癌活性。膽甾醇上具有一個羥基官能團，酯化修飾得到了許多衍生物。羥基固醇類的水溶性衍生物對小鼠Krebs II具有強的抗癌作用。Mohamed Ramadan El SayedAly等人合成了膽甾醇三唑衍生物表現出明顯的抗真菌活性及細胞毒性。

發明內容

本發明提供一類含膽甾醇的香豆素類衍生物的合成及應用。將修飾后的膽甾醇引入香豆素，研發具有抗癌效果的新藥。

本發明所述的含膽甾醇的香豆素類衍生物，(1)用不同水楊醛合成不同的香豆素衍生物，研究藥物分子的構效關系。(2)將香豆素與膽甾醇通過酰化反應或DCC法酯化反應生成具有抗癌活性的新型含膽甾醇的萘酰亞胺類衍生物的目標化合物。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：含膽甾醇的香豆素類衍生物，其化學分子結構通式C如下：

通式C中:

R選自H原子、N,N-二乙胺基、甲基、甲氧基。

本發明提供上述含膽甾醇的香豆素類衍生物的制備方法，以5位取代的水楊醛為起始原料，與丙二酸二乙酯經Knoevenagel反應得到7-R-香豆素-3-甲酸乙酯，堿性水解、酸化得到7-R-香豆素-3-羧酸，最后生成目標產物有兩種途徑，途徑一：7-R-香豆素-3-羧酸繼續與氯化亞砜反應生成7-R-香豆素-3-甲酰氯，再與膽甾醇通過酰化反應得到含膽甾醇的香豆素類衍生物的目標化合物；途徑二：7-R-香豆素-3-羧酸直接與膽甾醇通過DCC法發生酯化反應生成含膽甾醇的香豆素類衍生物的目標化合物。

所述R選自H原子、N,N-二乙胺基、甲基、甲氧基。

上述的含膽甾醇的香豆素類衍生物的合成路線如下：

本發明提供上述含膽甾醇的萘酰亞胺類衍生物在抑制癌細胞藥物中的應用。所述的癌細胞株為HepG2(人肝癌細胞)、Hela(人宮頸癌細胞)、MCF-7(人乳腺癌細胞)、A549(人肺癌細胞)。

用上述合成的含膽甾醇的萘酰亞胺類衍生物用MTT比色法對HepG2(人肝癌細胞)、Hela(人宮頸癌細胞)、MCF-7(乳腺癌細胞)、A549(肺癌細胞)進行體外抑制腫瘤細胞生長活性的測定，結果表明，該類化合物對肝癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌等癌細胞具有抑制生長的效果。