[發明專利]基于PKI-587的抗癌中間體和聚乙二醇偶聯抗癌藥物、及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710761441.7
• 申請日: 2017-08-30
• 公開（公告）號: CN107670050B
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 李高全;陳毛芬;汪斌;李大軍;張倩;稅舉媛;彭良艷;黃蕾;何婷婷;張翠芳;吳曉丹;李建環
• 申請（專利權）人: 重慶阿普格雷生物科技有限公司
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/64;A61K45/06;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 閆業超;李程達

本發明提供了一種基于PKI?587的抗癌中間體和聚乙二醇偶聯抗癌藥物、及其制備方法和應用，屬于癌癥治療領域。該抗癌中間體的結構通式為其中，該通式中的至少一個AC為抗癌藥物PKI?587；該聚乙二醇偶聯抗癌藥物的結構通式為這兩類藥物能夠實現靶向抗癌藥物PKI?587與多種抗癌藥物之間的聯合用藥，避免在單獨服用多種抗癌藥物時由于藥物之間的相互影響以及藥代動力學而導致的毒性反應，且有利于克服癌癥的多藥耐藥性，具有協同增效的作用，可用于制備具有靶向作用的抗癌藥物，具有重大的臨床價值和廣闊的市場前景。

技術領域

本發明涉及癌癥治療領域，具體而言，涉及一種基于PKI-587的抗癌中間體和聚乙二醇偶聯抗癌藥物、及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是一種非常復雜和致命的疾病，是發達國家和發展中國家目前正在經歷的一個巨大的健康危機。在2012年，全球有超過1400萬例新的癌癥病例發生，到2020年，世界范圍內將有1500萬多個新增癌癥患者，這對任何國家的社會、經濟和醫療都將帶來嚴重的影響。

癌癥治療的臨床結果普遍令人失望，在很大程度上歸因于這種毀滅性疾病的異質性和復雜性。傳統的手術和放療僅用于局部疾病的治療，而激素治療、化療、免疫治療和靶向治療用于單獨治療或與別的治療方法聯用。多年來，包括化療在內的單一和組合療法已經發展成為有效治療方法。當然，聯合治療的臨床效果并不像預期的那樣好，通常都有更高的毒性，還受限于藥物成分無法以自由分子形式達到所需時空分布，也就是說，在適當的時機將藥物成分運送到正確的位置。除非使用有效的藥物載體，否則藥物成分之間的物理化學和藥代動力學性質的固有差異會阻止這種情況的發生。目前，腫瘤化療耐藥性或多藥耐藥性的出現已經成為腫瘤化療研究者面臨的主要挑戰。為了解決這一固有的問題和讓協同藥物到達同一靶細胞以克服外排轉運體介導的多藥耐藥性，越來越多的科研工作者投入這項研究中。

PI3K-Akt-mTOR信號通路是細胞增殖、生長、存活、蛋白質合成及糖代謝的關鍵途徑。該通道的激活通常發生在腫瘤發生的早期和進展期，該通路的激活程度也是腫瘤患者預后的重要指標，因此該通路抑制劑被廣泛用于腫瘤的預防和治療。化合物PKI-587是一種高度有效的，雙重PI3Kα，PI3Kγ和mTOR抑制劑，無細胞試驗中IC₅₀分別為0.4nM，5.4nM和1.6nM，在皮下和原位移植瘤模型中均具有良好的抗腫瘤作用，目前處于二期臨床試驗。然而，由于該通路抑制劑耐藥性的出現，臨床療效受到了極大的限制。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種如式I所示的基于PKI-587的抗癌中間體或衍生物、或其藥學上可接受的鹽及其制備方法和用途，該抗癌中間體將靶向抗癌藥物PKI-587和與PKI-587具有協同作用的至少一個抗癌藥物偶聯在一起，形成具有靶向作用的抗癌雙藥或抗癌多藥，可以消除PKI-587的耐藥性，可用于制備抗癌癥藥物，如制備單一的納米藥物中的多靶點有效載荷。

本發明的第二方面目的在于提供一種如式II所示的聚乙二醇偶聯抗癌藥物或衍生物、或其藥學上可接受的鹽及其制備方法和用途，這種聚乙二醇偶聯抗癌藥物，是負載在同一聚乙二醇載體之上的多靶點有效載荷，可以大幅度降低毒性，且有利于克服癌癥的多藥耐藥性，具有協同增效的作用，可用于制備具有靶向作用的抗癌藥物，具有重大的臨床價值和廣闊的市場前景。

為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：

一種如式I所示的基于PKI-587的抗癌中間體或衍生物、或其藥學上可接受的鹽；

其中，i＝2、3、4或5；Z選自帶有氨基的二羧酸、多羧酸或其相應的酰基取代物；N選自氨基酸、二肽或多肽；AC選自帶有氨基、羥基、羧基或者酰基的抗癌藥物、且AC中的至少一個為抗癌藥物PKI-587。

一種如式II所示的聚乙二醇偶聯抗癌藥物或衍生物、或其藥學上可接受的鹽；