[發明專利]基于PKI-587的抗癌中間體和聚乙二醇偶聯抗癌藥物、及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710761441.7
• 申請日: 2017-08-30
• 公開（公告）號: CN107670050B
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 李高全;陳毛芬;汪斌;李大軍;張倩;稅舉媛;彭良艷;黃蕾;何婷婷;張翠芳;吳曉丹;李建環
• 申請（專利權）人: 重慶阿普格雷生物科技有限公司
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/64;A61K45/06;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 閆業超;李程達

1.一種如式II所示的聚乙二醇偶聯抗癌藥物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，

其中，PEG選自單臂、雙臂或四臂的聚乙二醇；X選自Y選自帶有氨基的羧酸或其相應的酰基取代物；m＝0、1或2；n＝1～5；j＝PEG的臂數；

所述方法包括：

步驟1：制備式I所示的中間體藥物：

式I中，i＝2、3、4或5；Z選自谷氨酸、天冬氨酸；N選自甘氨酸、甘氨酸-甘氨酸、甘氨酸-亮氨酸-甘氨酸、甘氨酸-苯丙氨酸-丙氨酸、甘氨酸-亮氨酸-丙氨酸或甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸；AC選自至少兩種不同種類的抗癌藥物，且至少一種抗癌藥物為PKI-587，另外至少一種抗癌藥物選自Veliparib、帕布惜利布、拉帕替尼、SB-743921；所述PKI-587包括變構的PKI-587和去末端雙甲基的PKI-587；

將PKI-587與氨基酸或肽發生酰胺化反應，得到具有所述式I中N-AC結構單元的第一中間體；

將另一個抗癌藥物與氨基酸或肽發生酰胺化反應，得到另一個具有所述式I中N-AC結構單元的第一中間體；

將任意一個所述第一中間體與谷氨酸或天冬氨酸發生酰胺化反應，得到具有所述式I中Z-N-AC結構單元的第二中間體；以及

將所述第二中間體與剩余的另一個所述第一中間體發生酰胺化反應，得到式I所示的中間體藥物

步驟2：將式I所示的中間體藥物與帶有氨基的羧酸或其相應的酰基取代物發生酰胺化反應，得到具有所述式II中結構單元的第四中間體；以及

步驟3：將第四中間體與聚乙二醇通過酰胺鍵偶聯，得到式II所示的產品。

2.根據權利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶聯抗癌藥物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述第一中間體的合成方法包括：將帶有氨基保護基團的所述氨基酸或肽在多肽縮合試劑的存在下，與抗癌藥物進行酰胺化連接后，氨基去保護。

3.根據權利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶聯抗癌藥物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述第二中間體的合成方法包括：將第一中間體與同時帶有氨基保護基團和羧基保護基團的谷氨酸或天冬氨酸在PyAOP的存在下與第一中間體進行酰胺化連接后，羧基去保護。

4.根據權利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶聯抗癌藥物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，式I所示的所述中間體藥物的合成方法還包括：將所述第二中間體與至少一個所述第一中間體在PyAOP以及2，4，6-三甲基吡啶的存在下于-10℃～10℃發生酰胺化反應，氨基去保護。

5.根據權利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶聯抗癌藥物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述第四中間體的合成方法包括：將帶有氨基保護基團的所述帶有氨基的羧酸或其相應的酰基取代物在多肽縮合試劑的存在下，與進行酰胺化連接后，氨基去保護。

6.根據權利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶聯抗癌藥物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述式I中，i＝2，所述AC選自Veliparib和變構的PKI-587、帕布惜利布和變構的PKI-587、拉帕替尼和去末端雙甲基的PKI-587；

其中，變構的PKI-587的結構為

去末端雙甲基的PKI-587的結構為

7.根據權利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶聯抗癌藥物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述Y選自其中，a＝0～8；b＝0～8；a、b不同時為0。

8.根據權利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶聯抗癌藥物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述Y選自其中n＝1～1000、