[發明專利]一種胞苷衍生物的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201710760690.4
• 申請日: 2015-04-09
• 公開（公告）號: CN107501369B
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發明（設計）人: 達麗亞楊;王海東;劉昕;王慧娟
• 申請（專利權）人: 常州方圓制藥有限公司;內蒙古普因藥業有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產權代理有限公司 32214
• 代理人: 孫培英

本發明公開了一種胞苷衍生物的制備方法及其應用，該胞苷衍生物的結構式如下式：本發明的新型胞苷衍生物對結腸癌HCT?116荷瘤裸小鼠移植瘤的生長抑制試驗證實，本發明的化合物的抗腫瘤活性高，同時對人結腸癌HCT?116荷瘤小鼠體重的影響以及死亡率數據證明化合物的毒性較低。

本申請是申請號為201510167477.3，申請日為2015年4月9日，發明創造名稱為“新型胞苷衍生物及其應用”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種胞苷衍生物的制備方法以及應用。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類健康的常見疾病之一，腫瘤死亡率居于各種疾病之首。目前臨床使用的抗腫瘤藥物，其毒性是困擾腫瘤化療的突出問題。提高腫瘤治療效果同時降低藥物毒性，是當前治療腫瘤藥物的重要研究課題。

具有抗腫瘤作用的胞苷衍生物有阿糖胞苷和吉西他濱。阿糖胞苷在體內轉化為活性的三磷酸阿糖胞苷而發揮抗癌作用。三磷酸阿糖胞苷通過抑制NDA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細胞的增長，主要用于治療急性粒細胞白血病。但是阿糖胞苷的毒副作用也較大，對造血系統主要是骨髓抑制，白細胞及血小板減少，嚴重者可發生再生障礙性貧血或巨幼細胞性貧血；對白血病、淋巴癌患者治療初期可發生高尿酸血癥，嚴重者可發生尿酸性腎病。

吉西他濱(Gemcitabine)是去氧胞苷的衍生物，結構和代謝均與阿糖胞苷相似。吉西他濱在細胞內通過核苷酸激酶作用，催化成有活性的二磷酸雙氟胞苷(dFdCDP)和三磷酸雙氟胞苷(dFdCTP)，后者抑制DNA多聚酶而阻礙DNA的合成。由于摻合到DNA上，終止了DNA鏈的繼續延長，從而抑制腫瘤細胞的生長。

吉西他濱適用于胰腺癌(一、二線治療)、非小細胞性肺癌、乳腺癌、卵巢癌和頭頸部鱗癌等。但是吉西他濱的毒性也較大，不良反應有骨髓抑制即白細胞、血小板減少，貧血；消化道反應如輕度惡心、嘔吐和肝功能異常；發熱、流感樣癥狀、乏力、黏膜炎等。

上述胞苷衍生物進入人體后，腫瘤細胞會產生多耐藥基因，并且環上的氨基易被乙酰化而致化合物失去抗癌活性，以及其它耐藥因素，上述胞苷衍生物毒副作用大并且容易產生耐藥性。

為了降低阿糖胞苷和吉西他濱的毒性，提高或維持抗腫瘤藥效，研究人員對胞苷衍生物的化學結構進行修飾。

例如《Synthesis and Biological Activity of a GemcitabinePhosphoramidate Prodrug》(J.Med.Chem 2007,50,3743-3746；Weidong Wu)報道了一種吉西他濱磷酸酯前體藥物。

美國專利US 7265096B2(申請號10/701965)公開了一種吉西他濱前體藥物、藥物組合物及應用，該文獻對吉西他濱的氨基、呋喃核糖上的羥基的氫原子和羥甲基的氫原子進行了取代，呋喃核糖上的羥甲基的氫原子由H、酰基、取代酰基、酰氧基羰基、取代酰氧基羰基、氧羰基、取代氧羰基等取代；呋喃核糖上的羥基的氫原子由H、酰基、取代酰基、酰氧基羰基、取代酰氧基羰基、氧羰基、取代氧羰基等取代；氨基由-N＝C(R¹⁰)(R¹¹)或-NHR¹²取代，其中R¹²為C₅-C₉的酰基或者是C₅-C₉的取代酰基。該專利所制備的化合物是前藥，進入體內轉化后才具有抗腫瘤活性；另外，臨床研究發現該吉西他濱前體藥物毒性大，抗腫瘤活性不夠強，目前還未開發成藥。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種胞苷衍生物的制備方法以及該衍生物的應用。

實現本發明目的的技術方案是一種胞苷衍生物的制備方法，所述胞苷衍生物的結構式如下式，