[發(fā)明專利]消旋卡多曲中作為外標(biāo)物的兩種雜質(zhì)的制備方法及含量控制方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710758274.0
• 申請日: 2017-08-29
• 公開（公告）號: CN107602406B
• 公開（公告）日: 2019-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁現(xiàn)帥;陳峙;張佳;李雪慧
• 申請（專利權(quán)）人: 陜西漢江藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C233/11;C07C327/36;G01N1/28
• 代理公司: 西安智邦專利商標(biāo)代理有限公司 61211
• 代理人: 楊引雪

本發(fā)明提供了消旋卡多曲中作為外標(biāo)物的兩種雜質(zhì)，雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ的制備方法及含量控制方法。本發(fā)明不僅填補(bǔ)了消旋卡多曲在歐洲藥典中雜質(zhì)參照品和化驗(yàn)方法研究的空缺，還有利于API產(chǎn)品質(zhì)量的控制。用2?芐基?3?苯基丙酸液相含量不超過0.5％的2?芐基丙烯酸合成消旋卡多曲時(shí)，雜質(zhì)Ⅰ的含量不超過0.10％；用二硫乙酸氣相含量不超過0.2％的硫代乙酸合成消旋卡多曲時(shí)，雜質(zhì)Ⅱ含量不超過0.10％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種原料藥消旋卡多曲中作為外標(biāo)物的兩種雜質(zhì)的制備方法和含量控制方法。

背景技術(shù)

消旋卡多曲(Racecadotril)，其化學(xué)名為N-[(R，S)-3-乙酰巰基-2-芐基丙酰基]甘氨酸芐酯，分子式為C₂₁H₂₃NO₄S。最早由法國的Bioprojet公司研發(fā)成功，是一種可應(yīng)用于小兒腹瀉的人用藥。于1993年首先在法國以商品名Tiorfan上市，上市不久，加拿大兒科協(xié)會(huì)和美國疾病預(yù)防中心(簡稱CDC)就把消旋卡多曲列入兒童腹瀉治療的必備用藥，2011年也列入了中國國家兒科腹瀉病治療共識的推薦用藥。

消旋卡多曲應(yīng)用最多的合成路線如下：

目前，現(xiàn)有的研究中，《消旋卡多曲雜質(zhì)的合成研究》(張佳，陳峙，丁現(xiàn)帥.[J].化工時(shí)刊，2016，30(7):17-20.)，文中公開了現(xiàn)行的歐洲藥典(EP8)中收錄的消旋卡多曲中雜質(zhì)的合成方法。

《消旋卡多曲雜質(zhì)的合成》(扈長青,任繼波,王朋,等.[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2015，46(7):687-690.)，文中公開了英國藥典(BP)2013版中收錄的消旋卡多曲中雜質(zhì)的合成方法。

上述文獻(xiàn)中僅研究了已知雜質(zhì)的合成方法，但本領(lǐng)域技術(shù)人員都清楚，在化學(xué)仿制藥中，關(guān)鍵雜質(zhì)的研究工作意義非常重大，短期內(nèi)來看它是產(chǎn)品注冊的重要組成部分；長期來看，對實(shí)際生產(chǎn)有著重要的指導(dǎo)意義，一旦生產(chǎn)過程中遇到質(zhì)量偏差，能夠根據(jù)外標(biāo)物，做到有的放矢，迅速找出解決問題的辦法，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量可控，因此應(yīng)考慮周全，對關(guān)鍵起始原料的衍生雜質(zhì)的研究也應(yīng)考慮在內(nèi)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了消旋卡多曲合成中除歐洲藥典中指定雜質(zhì)以外的另外兩種雜質(zhì)——雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ，化學(xué)式如下：

通過對消旋卡多曲生產(chǎn)中潛在的雜質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)的合成研究，分析其來源及其含量的控制方法，推斷出雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ分別來源于起始原料2-芐基丙烯酸中含有的2-芐基-3-苯基丙酸和起始原料硫代乙酸中含有的二硫乙酸。

并通過實(shí)驗(yàn)對上述推論進(jìn)行了證實(shí)，從而確保消旋卡多曲原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量可控。

本發(fā)明提供了上述兩種雜質(zhì)的制備方法：

消旋卡多曲中雜質(zhì)Ⅰ的制備方法，包括以下步驟：

1)將2-芐基-3-苯基丙酸和甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽溶解到氯代烷類溶劑或苯類溶劑中；

2)向步驟1)的反應(yīng)液中加入三乙胺，冰水浴降溫；

3)向降溫后的反應(yīng)液中滴加DCC的氯代烷類溶液或苯類溶液，滴加完成后進(jìn)行保溫反應(yīng)；

4)保溫反應(yīng)后，過濾不溶物，洗滌濾液，并減壓蒸餾濾液，收集底液，用異丙醇和正庚烷析晶得到雜質(zhì)Ⅰ的粗品；

5)將所述雜質(zhì)Ⅰ的粗品溶解在異丙醇中，析晶后加入正庚烷，過濾精制烘干得到雜質(zhì)Ⅰ的精品。

雜質(zhì)Ⅰ制備方法的反應(yīng)式如下：

消旋卡多曲中雜質(zhì)Ⅱ的制備方法，包括以下步驟：