[發明專利]消旋卡多曲中作為外標物的兩種雜質的制備方法及含量控制方法

有效

• 申請號: 201710758274.0
• 申請日: 2017-08-29
• 公開（公告）號: CN107602406B
• 公開（公告）日: 2019-08-20
• 發明（設計）人: 丁現帥;陳峙;張佳;李雪慧
• 申請（專利權）人: 陜西漢江藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C233/11;C07C327/36;G01N1/28
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 楊引雪

1.消旋卡多曲中雜質Ⅰ

的制備方法，其特征在于：

1)將2-芐基-3-苯基丙酸和甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽溶解到氯代烷類溶劑或苯類溶劑中；

2)向步驟1)的反應液中加入三乙胺，冰水浴降溫；

3)向降溫后的反應液中滴加DCC的氯代烷類溶液或苯類溶液，滴加完成后進行保溫反應；

4)保溫反應后，過濾不溶物，洗滌濾液，并減壓蒸餾濾液，收集底液，用異丙醇和正庚烷析晶得到雜質Ⅰ的粗品；

5)將所述雜質Ⅰ的粗品溶解在異丙醇中，析晶后加入正庚烷，過濾精制烘干得到雜質Ⅰ的精品。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：

所述氯代烷類溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或三氯乙烷；

所述苯類溶劑為苯、氯代苯、二甲苯或二苯醚；

步驟2)中冰水浴降溫至5℃以下；

所述保溫反應進行6小時。

3.消旋卡多曲中雜質Ⅱ

的制備方法，其特征在于：

1)二硫乙酸與2-芐基丙烯酸進行加成反應得到中間體2-芐基-3-(乙硫基硫基)丙酸；

2)將2-芐基-3-(乙硫基硫基)丙酸和甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽溶解到氯代烷類溶劑或苯類溶劑中；

3)向步驟2)的反應液中加入三乙胺，冰水浴降溫；

4)向降溫后的反應液中滴加DCC的氯代烷類溶液或苯類溶液，滴加完成后進行保溫反應；

5)保溫反應后，過濾不溶物，洗滌濾液，并減壓蒸餾濾液，收集底液，用異丙醇和正庚烷析晶得到雜質Ⅱ的粗品；

6)將所述雜質Ⅱ的粗品溶解在異丙醇中，析晶后加入正庚烷，過濾烘干得到雜質Ⅱ的精品。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：

所述氯代烷類溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或三氯乙烷；

所述苯類溶劑為苯、氯代苯、二甲苯或二苯醚；

步驟3)中冰水浴降溫至5℃以下；

所述保溫反應進行6小時。

5.權利要求1所述的消旋卡多曲中雜質Ⅰ作為外標物含量的控制方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)準備一批液相主峰純度不小于99.95％的2-芐基丙烯酸，向2-芐基丙烯酸中分批次定量添加2-芐基-3-苯基丙酸，使2-芐基丙烯酸中2-芐基-3-苯基丙酸的含量處于不同的梯度；

2)將步驟1)得到的一組2-芐基-3-苯基丙酸含量處于不同梯度的2-芐基丙烯酸分別作為消旋卡多曲的起始原料；

3)制備消旋卡多曲，對應得到雜質Ⅰ含量不同的消旋卡多曲；

4)根據步驟3)的數據，確定符合ICH指導原則要求含量范圍的2-芐基-3-苯基丙酸添加范圍，以控制雜質Ⅰ作為外標物的含量。

6.根據權利要求5所述的消旋卡多曲中雜質Ⅰ作為外標物含量的控制方法，其特征在于：當2-芐基丙烯酸中2-芐基-3-苯基丙酸液相含量小于1.6％時，消旋卡多曲中雜質Ⅰ的含量符合ICH指導原則要求。

7.根據權利要求6所述的消旋卡多曲中雜質Ⅰ作為外標物含量的控制方法，其特征在于：將2-芐基丙烯酸中2-芐基-3-苯基丙酸的液相含量控制在0.5％以下。

8.權利要求3所述的消旋卡多曲中雜質Ⅱ作為外標物含量的控制方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)準備一批液相主峰純度不小于99.95％的硫代乙酸，向硫代乙酸中分批次定量添加二硫乙酸氣相含量為3.89％的硫代乙酸，使二硫乙酸的含量處于不同的梯度；

2)將步驟1)得到的一組二硫乙酸含量處于不同的梯度的硫代乙酸分別作為消旋卡多曲的起始原料；

3)制備消旋卡多曲，對應得到雜質Ⅱ含量不同的消旋卡多曲；

4)根據步驟3)的數據，確定符合ICH指導原則要求含量范圍的二硫乙酸添加范圍，以控制雜質Ⅱ作為外標物的含量。

9.根據權利要求8所述的消旋卡多曲中雜質Ⅱ作為外標物含量的控制方法，其特征在于：將硫代乙酸中二硫乙酸的氣相含量控制在0.2％以下。