[發明專利]他克莫司緩釋藥物組合物

有效

• 申請號: 201710753678.0
• 申請日: 2017-08-29
• 公開（公告）號: CN107595784B
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 韓敏;傅立峰;呂祥蘭;陳麗娜;周屹峰
• 申請（專利權）人: 杭州中美華東制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/38;A61K47/26;A61K9/52;A61K31/436;A61P37/06;G01N30/02
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本發明涉及他克莫司緩釋藥物組合物。特別是成膠囊劑和片劑形式的緩釋藥物組合物。該緩釋藥物組合物中包括他克莫司、乙基纖維素、親水性高分子材料例如羥丙甲基纖維素和聚維酮等、水溶性稀釋劑例如乳糖和甘露醇等、潤滑劑。本發明還涉及緩釋藥物組合物的制備方法和質量測定方法。本發明提供的他克莫司緩釋藥物組合物具有優異的制劑品質與性能以及高效的釋放性質。

技術領域

本發明涉及一種他克莫司的緩釋藥物組合物，它們的制備方法，以及它們的質量控制方法。更具體地說，本發明涉及一種以形成固體分散體的方式制備的緩釋藥物組合物，特別是成膠囊劑和片劑形式的緩釋藥物組合物。本發明還涉及制備所述緩釋藥物組合物的過程中制備得到的一種他克莫司的固體分散體。本發明提供的他克莫司緩釋藥物組合物具有如本發明所述優異的性質。

背景技術

他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一種從鏈霉菌屬發酵產物中分離出來的大環內酯類抗生素，其中文化學名為：(-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-8-烯丙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氫-5,19-二羥基-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基環己基]-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-環氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環二十三碳烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮單水合物，英文化學名為：(-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-8-Allyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacycl otricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetronemonohydrate，CAS著錄號為109581-93-3。他克莫司的分子式為C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O，分子量為822.03，其化學結構式為：

他克莫司以白色晶體或結晶性粉末的形式存在，幾乎不溶于水，易溶于乙醇，極易溶于甲醇和氯仿。

他克莫司，商品名為普樂可復，是日本藤澤公司(Fujisawa)于1984年從tsukubaensis鏈霉菌(一種類似真菌的細菌，由Tsukuba在土壤樣本中發現)的發酵培養基中分離而得的一種大環內酯類強效免疫抑制劑。他克莫司的免疫抑制作用比環孢素A(CsA)強10～100倍，因而大大降低了臨床使用劑量，同時不良反應也明顯降低。他克莫司是一種強效免疫抑制劑，主要用于預防和治療患者器官移植后的排斥反應，具有與環孢霉素A相似而更加廣泛的免疫抑制作用，但其效力比環孢霉素A高而毒副作用卻更低。其作用機制可能與其抑制T淋巴細胞激活有關：他克莫司與T細胞質的FK-506結合蛋白FKBP-12、鈣離子、鈣調蛋白、鈣調神經磷酸酶形成復合物，從而抑制鈣調神經磷酸酶的活性。這一過程通過抑制T細胞核因子的去磷酸和核轉位而抑制細胞因子如白介素-1和γ-干擾素等的基因轉錄，最終抑制細胞因子的產生和T淋巴細胞活化，形成免疫抑制。