[發明專利]靶向木質素基納米載藥粒子

有效

• 申請號: 201710753522.2
• 申請日: 2017-08-28
• 公開（公告）號: CN107537039B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 戴林;司傳領;劉瑞
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: A61K47/56
• 分類號: A61K47/56;A61K47/54;A61K47/69;A61K31/337;A61K31/704;A61K31/4745;A61K31/585;A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙) 11348
• 代理人: 王偉鋒;劉鐵生

靶向木質素基藥物大分子偶聯物(圖1)，其中，L為木質素或其衍生物；D為脂溶性藥物；T為靶向分子；X、Y為連接基團。該大分子自組裝制備得到靶向木質素基納米載藥粒子。該納米藥物提高了脂溶性藥物的分散性，降低其毒性并延長了其在生物體中的循環半衰期。提高了木質素資源的應用價值。

技術領域

本發明涉及一種靶向木質素基納米載藥粒子及其制備方法，具體涉及一種葉酸類化合物-木質素基載藥納米粒子及其制備方法。

背景技術

木質素是自然界中唯一的芳香族有機高分子化合物，全球每年通過植物生長可產生1500億噸木質素，其總量僅次于纖維素。然而，在植物生長發育中具有舉足輕重的木質素，在工業生產中卻作為木材水解和造紙副產物，并沒有得到充分利用，反而造成了水及土壤的嚴重污染。利用成本低廉、來源廣泛的工業木質素，開發具有高附加值的功能材料，不僅可以降低企業生產成本，減少環境污染，而且在推動可再生資源的生態化利用和緩解石化資源短缺方面具有重要意義。

木質素作為一種天然高分子材料，無毒，可生物降解，在生物醫藥領域擁有良好的應用前景。近年來，已有幾項研究開始利用木質素開發功能化生物材料，尤其是納米材料。木質素作為一種天然大分子兩親性聚合物，具有大量的可功能化官能團，可以通過化學改性使其擁有智能化合物的特殊性質(如，藥物活性、靶向性、環境響應性、熒光性等)。此外，木質素微結構在溶液中具備較好的可調控性，通過化學改性亦可調整兩親性，使其在水溶液中能發生微相分離，自組裝形成具有疏水性內核與親水性外殼的結構，從而包載難溶性藥物。可以預見，木質素基納米粒子(lignin-based nanoparticles，LG NPs)在載藥領域具有獨特的優勢，特別是其良好的兩親性和化學修飾性，可以實現納米粒子的多功能性。

葉酸類化合物受體在一部分人體腫瘤(卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、脈絡膜癌、室管膜細胞癌等)細胞表面過分表達，而正常組織很少有葉酸受體過分表達。它們有潛力作為抗癌治療靶點，能被化療、免疫治療、放射治療以及基因治療等多種途徑利用。葉酸類化合物與腫瘤特異性單克隆抗體相比，具有費用低、化學穩定性和生物穩定性高、體積小等優點，而且葉酸類化合物配體與受體的結合具有特異性、選擇性、飽和性等特點。因此葉酸類復合物作為腫瘤診斷和治療藥物具有很大的研究開發前景。相關藥物Vintafolide(一種針對葉酸受體的小分子偶聯物，目前被用于鉑類耐藥性卵巢癌，以及在非小細胞肺癌)已經進入臨床2期研究。

因此，本發明的目的是通過化學方法用木質素與葉酸類化合物、脂溶性抗腫瘤藥物結合，由此提高脂溶性藥物分散性，并使其具有靶向性，降低其毒副作用，延長藥物在生物體中的循環半衰期，以保證適當的藥物濃度和提供緩釋功能。有助于促進農林生物質資源的高值化應用，提高了木質素資源的應用價值。

發明內容

按照本發明的一個方面，提供了通式靶向木質素基藥物大分子偶聯物和靶向木質素基納米載藥粒子(圖1)：

其中：

L為木質素或其衍生物，選自由堿木質素、酶水解木質素、聚乙二醇改性木質素等所組成的組；

m、n是一整數，二者的和最大不超過L上的端基活性官能團數；

X為連接基團，選自由O(CH₂)_kCO、O(CH₂)_kOCO、O(CH₂)_kNHCO、NH(CH₂)_kOCO、NH(CH₂)_kNHCO、NH(CH₂)_kCO組成的組，其中k為0～6的整數；

T為靶向分子，選自葉酸類化合物；

Y為連接基團，選自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基組成的組；