[發明專利]十一酸睪酮緩釋藥物組合物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201710751039.0
• 申請日: 2017-08-28
• 公開（公告）號: CN109419771B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 鄭愛萍;肖家超;張慧;李迎;高靜;孫建緒
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/19;A61K31/568;A61K47/24;A61K47/20;A61P5/26;A61P15/00;A61P21/00;A61P25/24;A61P19/10
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 劉海羅

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種十一酸睪酮混懸液、其制備方法及用途。具體地，本發明涉及一種十一酸睪酮混懸液，其包含十一酸睪酮、穩定劑和水，其中：所述十一酸睪酮的含量為10％－50％；所述十一酸睪酮的粒徑滿足：D10為0.2－0.5μm，D50為0.5－1.5μm，D90為2.2－6.0μm；所述穩定劑包括第一穩定劑和第二穩定劑，所述第一穩定劑與第二穩定劑的重量比為(1－10)：(1－20)，并且所述十一酸睪酮與所述穩定劑的重量比為(1－20)：(1－20)。本發明的十一酸睪酮混懸液穩定性好，沉降后復溶情況良好，能長期穩定地維持體內激素水平，生物利用度較高，刺激性較小。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種十一酸睪酮混懸液、其凍干制劑、其制備方法及用途。

背景技術

男性性腺功能減退癥是以內源性睪酮產生不足為特征，導致循環睪酮處于異常低水平，即血清睪酮水平低于10nmol/l。男性性腺功能減退癥患者臨床表現多種多樣。睪酮缺乏伴隨著不同嚴重程度的癥狀如性功能障礙、肌肉數量及肌肉力量減少、抑郁性情緒以及骨質疏松癥。部分男性從中年步入老年這一特定時期會出現男性更年期綜合征，其原因為各種因素所致雄性激素水平下降與雄性素受體異常。如今，隨著社會壓力的變大，部分年輕人也會出現性腺功能減退癥狀群。

目前治療男性性腺功能減退癥的主要方法為雄激素替代治療。天然的睪酮半衰期非常短，僅僅10－20分鐘?？诜o藥的睪酮不能達到臨床相關程度的睪酮水平。因此，為了治療男性性腺功能減退癥必須用化學法改良睪酮結構或者用其他的途徑給藥。在這些當中，17β-羥基化酯類如丙酸睪酮和庚酸睪酮(TE)，代表著市場上銷售的最重要的治療男性性腺功能減退癥的化合物。在這些睪酮酯當中，十一酸睪酮是國內唯一的一種上市銷售的口服睪酮酯。十一酸睪酮作為前藥治療男性更年期綜合征的作用較為明顯，補充男性雄性激素，緩解患者病情，有著重要的現實意義。十一酸睪酮的結構式如下面的式I所示：

然而，十一酸睪酮為水難溶性藥物，目前臨床上主要采用口服十一酸睪酮軟膠囊(商品名ANDRIOL)和肌肉注射十一酸睪酮油溶液(商品名思特瓏)。口服軟膠囊時，需與大量脂肪同食，與類脂質一起直接經腸淋巴吸收，避開肝臟的首過效應導致的減活；該軟膠囊空腹服用基本上不吸收。另外，由于藥物的半衰期短(十一酸睪酮入血吸收后，迅速被血清酯酶水解)，患者每天多次服用(共3－4粒)軟膠囊，順應性較差。

而臨床上使用的長效制劑十一酸睪酮油注射液，其處方組成有苯甲酸芐酯和注射用油，其中苯甲酸芐酯可能會導致過敏反應，油則可能產生肺油栓塞及注射疼痛等不良反應。

因此，需要開發新的十一酸睪酮制劑，其安全有效、質量可控并且臨床上使用方便。

發明內容

本發明人通過深入的研究和大量的試驗，得到了一種十一酸睪酮緩釋藥物組合物，例如十一酸睪酮水性混懸液。本發明人還進一步制得了該混懸液的凍干制劑。本發明的十一酸睪酮緩釋藥物組合物粒徑適宜、穩定性好。與市售油溶液相比，肌肉注射的局部刺激性有一定程度的減少。大鼠體內試驗證實，上述混懸液具有一定的緩慢釋放作用，同時顯示出該新型制劑的肌肉局部組織殘留較少于市售油溶液制劑；生物利用度有一定提高。由此提供了下述發明：

本發明的一個方面涉及一種十一酸睪酮混懸液，其包含十一酸睪酮、穩定劑和水，其中：

所述十一酸睪酮的含量為10％－50％(w/v，g/ml)；

所述十一酸睪酮的粒徑滿足：D10為0.2－0.5μm，D50為0.5－1.5μm，D90為2.2－6.0μm；

所述穩定劑包括第一穩定劑和第二穩定劑，并且所述十一酸睪酮與所述穩定劑的重量比為(1－20)：(1－20)，其中，