[發(fā)明專利]一種油水雙溶性ROS敏感納米粒及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710750212.5
• 申請日: 2017-08-28
• 公開（公告）號: CN107693505B
• 公開（公告）日: 2020-11-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王光毅;張放;何放;湯燾;姜浩;伍國勝;紀(jì)世召;孫瑜;肖仕初;夏照帆
• 申請（專利權(quán)）人: 上海長海醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61P39/06
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責(zé)任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種油水雙溶性ROS敏感納米粒及其制備方法，本發(fā)明的納米粒所用載藥納米材料為硫醇縮酮聚合物(PPADT)，通過聚合物側(cè)鏈親水性聚乙二醇(PEG)修飾，提高了納米粒的親水性和載藥量，利用空間阻礙效應(yīng)適度降低納米粒的ROS敏感性。本發(fā)明公布了所述納米粒的構(gòu)建原料及過程、納米粒的性狀表征、體內(nèi)示蹤情況和生物安全性。本發(fā)明所述納米粒具有結(jié)構(gòu)相對簡單、包裹性能好、疏水性能好和ROS靶向敏感等特點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種油水雙溶性ROS敏感納米粒及其制備方法。

背景技術(shù)

近年來，隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，蛋白質(zhì)多肽類藥物已成為生物技術(shù)新藥的主要品種，蛋白質(zhì)多肽類藥物具有藥物毒性小、藥物作用強(qiáng)、靶向作用好等特點(diǎn)，但是考慮到其藥物穩(wěn)定性不理想、生物屏障通透性差等缺點(diǎn)，臨床工作中一直不能廣泛的應(yīng)用。

近年來，隨著醫(yī)藥技術(shù)中納米粒研究的進(jìn)展，將蛋白質(zhì)多肽類藥物包被在可生物降解的納米粒中，不但可以將藥物安全輸送至機(jī)體目標(biāo)區(qū)域，大大減少藥物在機(jī)體的降解速度；并且還可以根據(jù)臨床的具體要求，設(shè)計納米粒的球徑大小、生物成分等，可以使包被蛋白質(zhì)多肽類藥物的納米粒一改被動靶向功能，進(jìn)而具有主動靶向功能。ROS作為生物體內(nèi)病理性存在的致病因子，在多種疾病部位包括外傷、炎癥、缺血等的濃度異常升高，為納米粒藥物的靶向釋放提供了新靶點(diǎn)。2015年，第二軍醫(yī)大學(xué)王光毅等報道了一種單純活性氧靶向的智能納米粒(參見中國發(fā)明專利申請“一種對活性氧敏感的能促創(chuàng)面血管化的納米粒及其制備方法”，公開號為CN104587449A)。該納米粒一定程度上使納米粒實(shí)現(xiàn)了智能化，可以攜帶SDF-1到目標(biāo)創(chuàng)面，實(shí)現(xiàn)藥物的治療作用。但該種納米粒還存在以下缺點(diǎn)：①PPADT為高度疏水的聚合分子，而SDF-1是水溶性蛋白，采用復(fù)乳法包藥過程中，聚合物片段與蛋白分子相互排斥，載藥量不高。所設(shè)計納米粒具有強(qiáng)疏水特性，導(dǎo)致該納米粒的載藥量不理想；②PPADT的ROS反應(yīng)部位為硫醇縮酮鍵，其與活性氧離子接觸發(fā)生氧化反應(yīng)從而斷裂，聚合物解聚，釋放所包封的藥物。由于聚合物的長鏈狀結(jié)構(gòu)，硫醇鍵極易與ROS接觸反應(yīng)，導(dǎo)致藥物釋放過于敏感。2016年，上海交通大學(xué)崔大祥等報道了一種ROS響應(yīng)的納米藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法與應(yīng)用(參見中國發(fā)明專利申請“一種ROS響應(yīng)的納米藥物遞送系統(tǒng)及其制備方法與應(yīng)用”，公開號為CN105617379A)，該納米藥物遞送系統(tǒng)采用UCNPs為基本納米材料，外部連接的羧基化的PEG、光敏劑和ROS敏感的縮硫酮linker，主要解決的技術(shù)問題是通過光控產(chǎn)生的ROS刺激協(xié)助抗腫瘤化療藥物發(fā)揮藥效和降低藥物副作用，制作過程相對復(fù)雜，干擾條件較多，難于進(jìn)行應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

一定水平的載藥量是載藥納米粒發(fā)揮藥理效應(yīng)的基礎(chǔ)。采用復(fù)乳法制備蛋白質(zhì)藥物緩釋納米微球時，決定蛋白載藥量的因素包括納米粒制備工藝中內(nèi)外水相性質(zhì)、液滴分散程度、微球固化等步驟，及微球粒徑、包封率、載藥基質(zhì)的分子大小及與藥物蛋白的親合力等。在納米粒的基本性質(zhì)確定和反應(yīng)條件優(yōu)化的前提下，決定蛋白載藥量的因素主要取決于載藥基質(zhì)和蛋白分子的親合程度，包括兩者間的電荷是吸引或排斥、親水特性等。

到目前為止，尚未有一種具有結(jié)構(gòu)相對簡單、性能穩(wěn)定、包裹性能好、疏水性能好的針對ROS敏感的智能納米粒。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)相對簡單、性能穩(wěn)定、包裹性能好、疏水性能好的針對ROS敏感的智能納米粒及構(gòu)建方法，具體是以硫醇縮酮聚合物(PPADT)為基本結(jié)構(gòu)材料，加以聚合物側(cè)鏈親水性PEG修飾。

PPADT聚合物的側(cè)鏈末端均為具高度疏水性的甲基基團(tuán)，而蛋白質(zhì)多肽類藥物為一種水溶性蛋白，兩者間親合力低甚至排斥。因此采用復(fù)乳法制備納米粒PPADT包載藥物，理論上不具有較高的載藥量。PEG是一種高分子聚合物，具有無生物活性、無毒性、生物相容性好的特點(diǎn)，常用于藥物修飾。本發(fā)明嘗試改變PPADT側(cè)鏈末端基團(tuán)，在聚合物結(jié)構(gòu)中引入側(cè)鏈親水性PEG修飾，使聚合物具有半疏水半親水特性，可能成為提高PPADT蛋白載藥量的有效解決辦法。