[發明專利]一種匹多莫德口服溶液及其制備方法

有效

• 申請號: 201710746249.0
• 申請日: 2017-08-31
• 公開（公告）號: CN107510650B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 楊杰;李樹英;王英新;王鳳英
• 申請（專利權）人: 山東達因海洋生物制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K38/05;A61K31/427;A61K47/26;A61K47/22;A61P37/04;A61K31/7008
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本發明涉及一種含有匹多莫德的藥物組合物及其制備方法，尤其涉及一種穩定性高的匹多莫德口服溶液制劑及其制備方法。本發明采用氨基葡萄糖為pH值調節劑、葡萄籽原花青素提取物為抗氧化劑制備得到穩定性高的匹多莫德口服溶液制劑，該發明所提供的制備方法簡單，具有良好口感，產品穩定性高，未采用氨丁三醇，降低了毒副作用，解決了現有匹多莫德口服溶液制劑穩定性差等缺點，提高了產品質量及安全性，滿足了兒童臨床用藥的需要。

技術領域

本發明涉及一種含有匹多莫德的藥物組合物及其制備方法，尤其涉及一種穩定性高的匹多莫德口服溶液制劑及其制備方法。

背景技術

匹多莫德：(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氫噻唑-4-羧酸，結構式如下所示：

本品是一種全新的化學合成免疫促進劑，其結構類似于二肽，通過刺激和調節細胞介導的免疫反應而起作用，口服及肌肉注射具有良好的生物利用度，是目前全球唯一口服給藥后能夠確知其生物利用度的免疫刺激調節劑。該品由意大利普利化學公司研究開發成功，并于1993年在意大利上市，1996年分別在希臘和墨西哥上市，包括在美國、法國、加拿大、瑞典等二十多個國家獲得許可，1997進口我國。

目前匹多莫德的上市產品劑型很多，主要有顆粒劑、片劑和注射劑、口服溶液劑；在現有報道的技術中，可知匹多莫德的水溶性較差，且在酸、堿、熱、氧化條件下都不穩定，故對于匹多莫德相關藥物劑型制備時，匹多莫德的溶解穩定性是一個非常關鍵的問題。

從匹多莫德結構可知，該化合物為弱酸性化合物，可以采用加入堿性物質提高其溶解性，中國專利CN101843580A公開了一種匹多莫德注射類制劑的制備方法，采用氨丁三醇為pH值調節劑提高其水溶性及穩定性；中國專利201210223576.5公開了一種改善穩定性的匹多莫德注射液及其制備方法，采用氫氧化鈉和氨丁三醇的混合物作為pH值調節劑，為增加其穩定性，加入羥丙基-β-環糊精作為穩定劑；中國專利201210018812.X公開了一種匹多莫德的口服液體制劑，采用94份氨丁三醇和3份氫氧化鈉的混合物作為pH調節劑。

雖然采用氨丁三醇與匹多莫德形成復鹽能夠提高其溶解性，但是氨丁三醇為非鈉的氨基緩沖堿，臨床副作用較多，且有些比較嚴重，還可引起低血糖、低血壓、惡心、嘔吐等不良反應；同時在pH值調節過程中依然對匹多莫德的穩定性造成影響。

同時在對匹多莫德液體制劑的質量研究發現，該口服溶液在加速及長期穩定性過程中發現氧化雜質增加較為顯著，該氧化雜質經確認主要是由于匹多莫德結構式中的硫氧化為亞砜引入，其雜質結構如下所示：

液體制劑具有吸收快，服用方便且可分劑量服用，易被兒童及青少年所接受等優點。但藥物制成液體制劑后分子運動加劇，穩定性變差，難以保證其安全性，因此研究開發穩定性好的液體制劑作為兒童用藥已迫在眉睫。因此，在本領域對于制備高穩定性的含匹多莫德口服液存在需求。

發明內容

為了克服現有技術的不足，解決現有技術制備匹多莫德液體制劑在穩定性方面的不足，提高產品質量及安全性，本發明提供一種高穩定性的匹多莫德口服液制劑及其制備方法，解決了以上問題，為匹多莫德口服液體制劑的使用提供了更加可靠的技術支持。

鑒于匹多莫德為弱酸性化合物，且其溶解性較差，在經大量實驗的基礎上，發現選擇天然氨基葡萄糖作為pH值調節劑，并在處方中加入具有抗氧化性的天然色素，能夠大幅度提高其穩定性；防止加速及長期過程中氧化雜質的增加。

氨基葡萄糖：2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖，又名葡萄糖胺，結構式如下：