[發明專利]鹽酸尤利沙星晶體及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710741056.6
• 申請日: 2017-08-25
• 公開（公告）號: CN107501298A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 李小羿;戴向榮;周冠群
• 申請（專利權）人: 兆科藥業（合肥）有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/496;A61P31/04
• 代理公司: 北京東正專利代理事務所(普通合伙)11312
• 代理人: 劉瑜冬

技術領域

本發明涉及鹽酸尤利沙星的新晶體、新晶體的應用、其制備方法，以及包含所述新晶體的藥物組合物在制備治療細菌感染藥物中的應用。

背景技術

鹽酸尤利沙星是一種氟喹諾酮類藥物，其化學名為:鹽酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1Η，4Η-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2_a]喹啉-3-羧酸(結構式I)，其殺菌機理是以細菌的DNA為作用靶點，通過阻礙DNA拓撲異構酶使細菌DNA無法形成超螺旋，從而造成染色體的不可逆損害，導致細菌細胞無法分裂繁殖。

中國發明專利申請CN201010128827公開了一種尤利沙星鹽酸鹽，但并未公開其是否為晶體，更未給出任何關于晶體的數據。依據該文獻公開的實施實例中尤利沙星鹽酸鹽的制備方法，其合成步驟很長，工藝復雜，且合成中大量使用了大量的有機溶劑，部分有機溶劑如二苯醚、磺酰氯、四氫呋喃、溴乙烷等具有易燃、易爆、易揮發且有毒等特點。二苯醚屬于水危害等級2級的化合物，對書中的有機物有劇毒；磺酰氯為腐蝕性物品，遇水會釋放出有毒的氯化氫及硫化物氣體。同時，在以尤利沙星制備尤利沙星鹽酸鹽的工藝中使用了大量的乙腈(10g：500ml)，這也導致了鹽酸尤利沙星得率偏低。我們把這種方法制備的混合晶體稱之為晶體C。

因此，現有技術中還需要提供生產操作簡便、污染少、質量穩定的鹽酸尤利沙星晶體。

發明內容

本發明人通過對鹽酸尤利沙星生產工藝的研究，發現了鹽酸尤利沙星的新晶體(即下文所述的晶體A)，出乎意料的發現所述晶體具有更好的穩定性，溶解度更好，并且更利于制劑工藝過程中的操作。

本發明提供了鹽酸尤利沙星的一種新晶體(即晶體A)，以及所述晶體A的制備方法、包含所述晶體A的藥物組合物，以及包含所述新晶體A的藥物組合物在制備治療各種細菌感染藥物中的用途。

具體而言，本發明的技術方案如下:

一方面，本發明提供一種鹽酸尤利沙星晶體(即晶體A)，所述晶體使用Cu-Kα輻射的X-射線粉末衍射圖具有以下以2θ角度表示的峰：8.859±0.2°和15.233±0.2°。

優選地，所述晶體使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖還具有以下以2Θ角度表示的峰:15.284±0.2°和22.153±0.2°；進一步優選地，所述晶體使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖還具有以下述2Θ度數表示的峰:25.217±0.2°和26.750±0.2°；更優選地，所述晶體使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖如圖3所示。

所述晶體A還可進一步或單獨通過紅外光譜加以確認和表征，所述紅外光譜(KBr壓片法)在以下波數處具有吸收峰:1702.85cm-1，1625.53cm-1和1497.62cm-1。

另一方面，本發明提供了上述鹽酸尤利沙星晶體(晶體A)的制備方法，所述制備方法包括以下步驟:

1)將醋酸乙腈溶液與尤利沙星混合，醋酸乙腈溶液與尤利沙星的比率為0.5～30ml:1g,醋酸乙腈溶液中醋酸和乙腈的比例為體積比5:1～1:5，將所述混合液加熱使尤利沙星溶解完全，加熱溫度為10～40℃，將混合溶液過濾，收集濾液；

2)將步驟1)所得的濾液中加入鹽酸溶液，鹽酸溶液濃度為1～10M，鹽酸溶液與尤利沙星的摩爾比為10:1～1:1，攪拌濾液析出晶體；

3)將步驟2)所得晶體溶于乙醇或者甲醇中，加熱攪拌后在冰浴中冷卻，析出晶體。

4)收集步驟3)中析出的晶體減壓真空干燥，即為權利要求1所述鹽酸尤利沙星晶體。

優選地，所述步驟1)中的醋酸乙腈溶液與尤利沙星的比率為2～15ml:1g，所述步驟1)中的醋酸乙腈溶液中醋酸和乙腈的比例為體積比2:1～1:2；實驗發現，優選后的溶液減少了乙腈溶液的投放量，加快了尤利沙星在有機溶劑中的溶解速度，減少了反應時間。

優選地，所述步驟1)中的加熱溫度為15～30℃。實驗發現在此溫度下加快了尤利沙星的溶解，減少了反應時間。

優選地，所述步驟2)中所采用的鹽酸溶液濃度為2～6M，加入的鹽酸溶液與尤利沙星的摩爾比為5：1～1.5:1。減少了鹽酸的用量，并且減少了后期PH調節劑的用量。

優選地,所述步驟5)中所采用的真空干燥溫度為40～65℃。

第二種關于鹽酸尤利沙星晶體A的制備方法，所述方法包括以下步驟:

1)將尤利沙星放入18％氯化氫甲醇溶液中攪拌溶解，18％氯化氫甲醇溶液與尤利沙星的比率是20ml：1g，繼續攪拌30分鐘析出晶體。