[發明專利]一種四氫芐基異喹啉類化合物的新晶型及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710740379.3
• 申請日: 2017-08-25
• 公開（公告）號: CN107778235A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 傅霖;秦勇;宿磊;陳剛;李曉莉
• 申請（專利權）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司11652
• 代理人: 汪送來

技術領域

本發明涉及一種四氫芐基異喹啉類化合物的新晶型及其制備方法和用途。屬于藥物化學領域。

背景技術

米庫氯銨是一種芐異喹啉類短效非去極化神經肌肉阻滯藥，是自1975年提出理想肌松藥概念以來，符合理想肌松藥的一種新型短效非去極化肌松藥。其結構式如下：

米庫氯銨由Abbott lab研發，于1992年在美國首次上市，是目前發現的作用時間最短的肌松藥，只有順苯磺阿曲庫銨和維庫溴銨的1/3-1/2。米庫氯銨由于其具有起效快，作用時間短等獨特的優點，常用于氣管插管和手術中維持肌松。其作用與氯筒箭毒堿相似，臨床劑量下無明顯蓄積，促使組胺釋放作用小，對顱內壓和眼內壓無不良影響，易于控制肌松濃縮和范圍，術后恢復快。米庫氯銨除可應用于一般病人，也可應用于神經肌肉疾患和血鉀增高的病人；特別是在小兒手術中對小兒的心血管影響很小，被視為琥珀膽堿的良好替代品。米庫氯銨由于其優良的藥理活性和廣泛的市場前景，其合成方法也越來越受到重視。

米庫氯銨分子中兩端母體結構有2個手性碳中心和2個季銨鹽氮原子中心，各個手性中心同時可能有R或S構型。臨床研究表明，當米庫氯銨手性碳原子為R構型時，正常劑量下無副作用；而當碳原子為S構型時，極有可能造成心血管系統傷害，引起組胺釋放等不良反應。因此，在米庫氯銨合成工藝中，為了保證藥物的安全性，必須使得兩個手性碳原子都為R構型。而如何受控的制備得到手性碳原子為單一R構型的米庫氯銨，也成為了其合成工藝中的一大難點。

作為新型多手性中心藥物，米庫氯銨的合成難度很大。在米庫氯銨的合成過程中，中間體6,7-二甲氧基-1-(R)-3,4,5-三甲氧芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉(結構見式I)的合成是形成米庫氯銨母體手性碳原子R構型的關鍵步驟，也是形成單一R構型的重要受控點。因此，式I作為形成米庫氯銨母體結構手性中心的關鍵中間體，它的純度和穩定性將影響成品藥米庫氯銨的質量，進一步影響藥物的安全性和有效性。

現有方法制備所得式I化合物包含雜質較多，純化難度較大，且無有效的純化方式；此外，現有技術無法獲得晶體形式和高純度的式I化合物，從而使得式I的保存以及用于后續反應得到高純度的米庫氯銨成品藥都存在諸多困難。現有文獻Tetrahedron:Asymmetry,2013,24,50中報道了式I的制備方法，經后處理操作最終制備得到一種粘稠物。該粘稠物光學純度和化學純度均較低，且穩定性較差，不僅增加了米庫氯銨后續的合成難度和純化難度，還將大大影響臨床用藥的安全性和有效性。因此，在現有技術基礎上開發高純度且穩定性好的式I化合物晶型是十分具有研究意義的。

發明內容

為了克服現有技術存在的上述問題，本發明提供式(I)化合物的新晶型，所述晶型化學純度高，穩定性好，易處理、保存，利于工業化生產；此外，本發明提供的晶型光學純度高，所述晶型的制備方法能有效將光學異構體雜質含量控制在0.05％以下，為后續制備高純度的米庫氯銨提供了有力的技術保障。

本發明提供一種式(I)化合物的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，所述晶型A的X射線粉末衍射在衍射角2θ為13.4±0.2、14.1±0.2°、18.0±0.2°、21.0±0.2°、26.8±0.2°處有特征峰

可選地，上述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射線粉末衍射還在衍射角2θ為19.1±0.2°、23.5±0.2°處有特征峰。

可選地，上述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射線粉末衍射還在衍射角2θ為24.2±0.2°、26.2±0.2°、29.2±0.2°處有特征峰。

可選地，上述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射線粉末衍射在以下衍射角2θ處具有特征峰及其相對強度(I/I₀)：

其中，所述相對強度的測量誤差為±5％；可選地，所述相對強度的測量誤差為±20％。

本發明還提供一種制備上述的晶型的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有機酸成鹽和重結晶的步驟；

可選地，所述方法包括以下步驟：向含有式(I)化合物的混合物中加入成鹽溶劑和手性有機酸成鹽，析晶，過濾，濾餅加水或不加水，加堿液調節pH，用萃取溶劑萃取，有機相除去溶劑，制得式(I)化合物，取式(I)化合物與重結晶溶劑混合，加熱，冷卻結晶。

可選地，上述的制備方法，其特征在于：