[發明專利]一種四氫芐基異喹啉類化合物的新晶型及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710740379.3
• 申請日: 2017-08-25
• 公開（公告）號: CN107778235A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發明（設計）人: 傅霖;秦勇;宿磊;陳剛;李曉莉
• 申請（專利權）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司11652
• 代理人: 汪送來

1.一種式(I)化合物的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，所述晶型A的X射線粉末衍射在衍射角2θ為13.4±0.2、14.1±0.2°、18.0±0.2°、21.0±0.2°、26.8±0.2°處有特征峰

2.根據權利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射線粉末衍射還在衍射角2θ為19.1±0.2°、23.5±0.2°處有特征峰。

3.根據權利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射線粉末衍射還在衍射角2θ為24.2±0.2°、26.2±0.2°、29.2±0.2°處有特征峰。

4.根據權利要求1～3中任一項所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射線粉末衍射在以下衍射角2θ處具有特征峰及其相對強度(I/I₀)：

其中，所述相對強度的測量誤差為±5％；可選地，所述相對強度的測量誤差為±20％。

5.一種制備權利要求1～4中任一項所述的晶型的方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有機酸成鹽和重結晶的步驟；

可選地，所述方法包括以下步驟：向含有式(I)化合物的混合物中加入成鹽溶劑和手性有機酸成鹽，析晶，過濾，濾餅加水或不加水，加堿液調節pH，用萃取溶劑萃取，有機相除去溶劑，制得式(I)化合物，取式(I)化合物與重結晶溶劑混合，加熱，冷卻結晶。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：

所述手性有機酸選自D-酒石酸、D-蘋果酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-扁桃酸、N-乙酰-D-谷氨酸、D-焦谷氨酸、D-奎寧酸、D-樟腦磺酸、D-樟腦酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一種；可選地，所述手性有機酸選自D-酒石酸、D-蘋果酸、D-扁桃酸、D-樟腦酸、二乙酰基-D-酒石酸中的至少一種；

所述成鹽溶劑選自醇類、酯類、乙腈、四氫呋喃；可選地，所述成鹽溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的至少一種；

所述萃取溶劑選自醇類、醚類、酮類、酯類、烷烴類、鹵代烷烴類、芳香烴類、四氫呋喃、二硫化碳中的至少一種；可選地，所述萃取溶劑為選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二硫化碳中的至少一種；可選地，所述萃取溶劑選自乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一種；

所述堿液選自NaOH、KOH中至少一種的水溶液；

所述重結晶溶劑選自醚類、醇類、酯類、烷烴類、鹵代烷烴類、芳香烴類、酮類、四氫呋喃、腈類中的至少一種；可選地，所述重結晶溶劑選自石油醚、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、乙酸乙酯、環己烷、正辛烷、正庚烷、正己烷、正戊烷、乙腈、丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的至少一種。

7.根據權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于：所述手性有機酸與式(I)化合物的物質的量之比≥1:1；可選地，所述手性有機酸與式(I)化合物的物質的量之比為1:1～2:1；

所述pH≥7；

式(I)化合物與重結晶溶劑的質量體積比為1:8～40g/mL；

所述加熱的溫度為室溫～回流。

8.根據權利要求5～7中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有機酸，攪拌下回流，攪拌冷卻析晶，過濾，濾餅用水溶解，加入活性炭攪拌，過濾，濾液加入堿調節pH≥7，用萃取溶劑萃取，濃縮至干，制得式(I)化合物，取式(I)化合物與重結晶溶劑混合，加熱，冷卻，攪拌，過濾，洗滌，干燥。

9.根據權利要求5～8中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述攪拌的溫度為0℃～室溫；所述攪拌的時間為1～5小時。

10.權利要求1～4中任一項所述的晶型在合成米庫氯銨中的用途。