[發明專利]2-(3’-羥基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑的合成方法

有效

• 申請號: 201710736902.5
• 申請日: 2017-08-24
• 公開（公告）號: CN107312056B
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 甘春芳;盛海兵;黃燕敏;展軍顏;崔建國;劉曉蘭
• 申請（專利權）人: 廣西師范學院
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 靳浩

1.一種2-(3’-羥基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物，其特征在于，該化合物具有化學式(Ⅳ)的結構：

2.一種如權利要求1所述的2-(3’-羥基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：以孕烯醇酮為原料，通過乙酰氧基化反應得到第一化合物；再將第一化合物與鹵仿試劑發生鹵仿反應后，再與二氯亞砜反應生成酰氯，然后再與4-氟鄰苯二胺反應，最后與醇發生酯化反應，即得2-(3'-羥基-17'-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物；其中，第一化合物具有化學式(Ⅰ)的結構：

3.如權利要求2所述的2-(3’-羥基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，其特征在于，以孕烯醇酮為原料，通過乙酰氧基化反應得到第一化合物具體包括：稱取孕烯醇酮、并按照每g孕烯醇酮加入4.8～5.4mL的乙酸酐、9.5～10mL的吡啶，混合反應12～15h，再加入乙酸乙酯萃取，并用鹽酸水溶液洗滌，再用飽和NaHCO₃除去HCl至沒有氣泡為止，最后用飽和NaCl溶液洗滌有機相，將有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓旋干即得第一化合物。

4.如權利要求3所述的2-(3’-羥基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，其特征在于，第一化合物與鹵仿試劑發生鹵仿反應具體包括：稱取重量份為2～2.5份的NaOH溶解于重量份為18～20份的水中，置冰浴中攪拌至溫度為5℃以下，再加入重量份為2.4～2.6份的Br₂、6.24～8.32份的二噁烷，得到第一混合液，備用；稱取第一化合物，并按照每g第一化合物加入28～30mL的二噁烷，置于冰浴中再加入備用的第一混合液并控制溫度不超過5℃，加入第一混合液后升溫至室溫反應3～4h，得到白色固體，加熱溶解白色固體，趁熱加入濃鹽酸使溶液至pH＝3，冷卻析出固體，減壓抽濾，用蒸餾水洗滌，干燥得白色粉末；其中白色粉末具有化學式(Ⅱ)的結構：

5.如權利要求4所述的2-(3’-羥基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，其特征在于，與二氯亞砜反應生成酰氯，然后再與4-氟鄰苯二胺反應具體包括：稱取白色粉末，并按照每g白色粉末加入30～35mL的的二氯亞砜中，置于70～75℃的油浴中回流2.5～3h，至溶液由無色變為黃色，停止反應，并除去多余的二氯亞砜得到油狀混合物，備用；稱取重量份為0.04～0.05份的4-氟鄰苯二胺，加入重量份為0.73～1.1份的三乙胺中，得到第二混合液；將油狀混合物溶解于重量份為2.6～3.5份的無水甲苯后，再加入第二混合液中，于105～110℃的油浴中回流反應，TLC檢測反應至無原料點停止反應，并減壓蒸餾去除溶劑，柱層析分離，得到淡黃色固體；其中，淡黃色固體具有化學式(Ⅲ)的結構：

6.如權利要求5所述的2-(3’-羥基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，其特征在于，與醇發生酯化反應具體包括：稱取重量份為80～85份的淡黃色固體、重量份為1～2份的KOH水溶液、重量份為4～5.6份的乙醇，混合后攪拌2～3h，將反應物減壓旋干，然后加入重量份為10～20份的蒸餾水，再用二氯甲烷萃取，得到有機相，將有機相用無水Na₂SO₄干燥，過濾減壓除去溶劑即得2-(3’-羥基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物。

7.如權利要求1所述的2-(3’-羥基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物為活性成分的藥用組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。