[發(fā)明專利]一種頭孢洛寧的合成和純化方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710733178.0
• 申請日: 2017-08-24
• 公開（公告）號: CN107445978B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 陳偉;王玲;李建國;李青巍
• 申請（專利權）人: 艾美科健（中國）生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/06;C07D501/56
• 代理公司: 濟寧匯景知識產權代理事務所(普通合伙) 37254
• 代理人: 張艷贊

1.一種頭孢洛寧的合成和純化方法，包括合成工序和純化工序，所述合成工序包括頭孢洛寧中間體的合成工序和頭孢洛寧粗品的合成工序，其特征在于所述頭孢洛寧中間體的合成工序包括以下步驟：

（1）將D-7ACA懸溶于二氯甲烷溶液中，在預設溫度下加入預設數量的有機堿，在0-5℃下攪拌60min后，逐滴加入2-噻吩乙酰氯，控制30min滴加完畢，在0-5℃反應30min，再升溫至20-25℃下反應1h，加入去離子水，靜置分層，得到水相和有機相，將所述水相用6N鹽酸調節(jié)pH=3.0-3.2，析出固體，并在20-25℃下養(yǎng)晶2h，最后進行抽濾操作，得到頭孢洛寧中間體；

所述頭孢洛寧粗品的合成工序包括以下步驟：

（2）將所述頭孢洛寧中間體懸溶于去離子水中，在20-25℃下加入無機堿和催化劑，攪拌至溶解后加入異煙酰胺，升溫至55-65℃反應1-2h，降溫至20-25℃，用乙酸調節(jié)pH=3.0-4.0，然后加入丙酮，降溫至0-5℃下養(yǎng)晶2h，最后進行抽濾操作，得到頭孢洛寧粗品；所述的頭孢洛寧 中間體與無機堿的物質的量比為1:1.2-1.3；所述的頭孢洛寧 中間體與催化劑的物質的量比為1:2-3；所述催化劑為碘化鈉；

所述純化工序包括以下步驟：

（3）將所述頭孢洛寧粗品懸溶于去離子水中，并升溫至40-45℃，逐滴加入丙酮至完全溶解，加入活性炭脫色30min，過濾，將濾液降溫至0-5℃，緩慢滴加丙酮，在0-5℃下養(yǎng)晶5h后抽濾得到頭孢洛寧精品。

2.根據權利要求1所述的頭孢洛寧的合成和純化方法，其特征在于所述的所述頭孢洛寧中間體的合成工序中：

所述的D-7ACA的質量與二氯甲烷的體積比為1g：30ml；

所述的D-7ACA與2-噻吩乙酰氯的物質的量比為1:1-1.1；

所述的D-7ACA的質量與去離子水的體積比為1g：15ml。

3.根據權利要求1所述的頭孢洛寧的合成和純化方法，其特征在于所述的所述頭孢洛寧粗品的合成工序中：

所述的頭孢洛寧 中間體的質量與去離子水的體積比為1g：25ml-30ml；

所述的頭孢洛寧 中間體與異煙酰胺的物質的量比為1:1.5；

所述的頭孢洛寧 中間體的質量與丙酮的體積比為1g:20ml。

4.根據權利要求1所述的頭孢洛寧的合成和純化方法，其特征在于所述純化工序中：

所述的頭孢洛寧 粗品的質量與去離子水的體積比為1g：20ml；

所述的頭孢洛寧 粗品的質量與第一次滴加丙酮的體積比為1g：8ml；

所述的頭孢洛寧 粗品與型號為CPL的活性炭的質量比為10:1；

所述的頭孢洛寧 粗品的質量與第二次滴加丙酮的體積比為1g：20ml。

5.根據權利要求1所述的頭孢洛寧的合成和純化方法，其特征在于所述有機堿為三乙胺或二異丙基乙胺或DBU中的任意一種，加入的所述有機堿的物質的量為D-7ACA物質的量的3-6倍。

6.根據權利要求5所述的頭孢洛寧的合成和純化方法，其特征在于加入的所述有機堿的物質的量為D-7ACA的物質的量的4-5倍。

7.根據權利要求1所述的頭孢洛寧的合成和純化方法，其特征在于所述預設溫度控制在0~10℃。

8.根據權利要求7所述的頭孢洛寧的合成和純化方法，其特征在于所述預設溫度控制在0~5℃。

9.根據權利要求1所述的頭孢洛寧的合成和純化方法，其特征在于所述無機堿為碳酸鈉或碳酸氫鈉。