[發(fā)明專利]一種頭孢洛寧的合成和純化方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710733178.0
• 申請日: 2017-08-24
• 公開（公告）號: CN107445978B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳偉;王玲;李建國;李青巍
• 申請（專利權(quán)）人: 艾美科健（中國）生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/06;C07D501/56
• 代理公司: 濟寧匯景知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 37254
• 代理人: 張艷贊

本發(fā)明公開了一種頭孢洛寧的合成和純化方法，屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，包括包括合成工序和純化工序，所述合成工序包括頭孢洛寧中間體的合成工序和頭孢洛寧粗品的合成工序，其特征在于利用D?7ACA為原料，經(jīng)過頭孢洛寧中間體的合成工序和頭孢洛寧粗品的合成工序，進(jìn)而利用純化工序得到頭孢洛寧精品，本發(fā)明的有益效果是:本工藝反應(yīng)平緩，安全性較高；引入了催化劑，極大地縮短了反應(yīng)時間，提高了生產(chǎn)效率；成功地利用D?7ACA替代了7?ACA，大幅度地降低了生產(chǎn)成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，更具體地涉及一種頭孢洛寧的合成和純化方法。

背景技術(shù)

頭孢洛寧，中文別名(6R,7R)-3-[(4-甲酰胺基-1- 吡啶)甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸內(nèi)鹽。主要用于奶牛枯奶期乳腺炎防治。該藥屬于長效廣譜抗生素，能夠有效治療和預(yù)防奶牛枯奶期各類細(xì)菌感染。

專利號為201310747582.5的國家發(fā)明專利公開了《一種由7-氨基頭孢烷酸一步法制備頭孢洛寧的制備方法》，利用了7-氨基頭孢烷酸在水環(huán)境中與有機溶劑、2-噻吩乙酰氯和乙酸乙酯在堿性環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)，采用一步法得到頭孢洛寧，該法反應(yīng)過程無需對中間體進(jìn)行分離提出，操作簡便，反應(yīng)步驟簡單，收率高；以7-氨基頭孢烷酸為原料，簡單易得，市場價格低，大大降低了生成成本。然而，該工藝采用7-氨基頭孢烷酸作為原料并在水環(huán)境中與噻吩乙酰氯反應(yīng)，但是2-噻吩乙酰氯是國家規(guī)定的危險品藥物，危險類別碼為R14：遇水會猛烈反應(yīng)、R29：遇水釋放出有毒氣體、R34：會導(dǎo)致灼傷，因此，2-噻吩乙酰氯在水存在的條件下是極不安全的，甚至?xí)霈F(xiàn)嚴(yán)重的人身安全問題，當(dāng)然根本無法保證反應(yīng)對于原料質(zhì)量的需求；特別的該工藝在15-50℃下反應(yīng)60-150小時，反應(yīng)時間長，能耗高生產(chǎn)效率極低。

值得注意的是目前生產(chǎn)頭孢洛寧多采用7-氨基頭孢烷酸為原料，以7-氨基頭孢烷酸為起始物料，在工藝過程中不可避免的生成內(nèi)酯雜質(zhì)給后續(xù)的提純工序帶來負(fù)擔(dān)，國家期刊《頭孢類抗生素的新型中間體D-7-ACA》公開了D-7-ACA代替7-氨基頭孢烷酸進(jìn)行頭孢類藥物合成，充分說明了D-7-ACA能夠替代7-氨基頭孢烷酸生產(chǎn)多種頭孢類抗生素，且D-7-ACA相對于7-氨基頭孢烷酸具有成本較低的優(yōu)勢，但是該文中舉出的D-7-ACA在合成頭孢菌素中的應(yīng)用，其反應(yīng)原理與現(xiàn)有技術(shù)中制備頭孢洛寧的原理均不相同，利用D-7-ACA代替7-氨基頭孢烷酸以現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行合成頭孢洛寧缺少理論依據(jù)，以D-7-ACA生產(chǎn)頭孢洛寧存在技術(shù)瓶頸。

因此，尋求一種安全的、省時的和高效的利用D-7-ACA生產(chǎn)頭孢洛寧的工藝迫在眉睫。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述問題，克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種安全的、省時的和高效的頭孢洛寧的合成和純化方法，能夠有效的解決現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)頭孢洛寧安全性差、生產(chǎn)周期長及成本高品質(zhì)差的問題。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的具體技術(shù)方案為：頭孢洛寧的合成和純化方法，包括合成工序和純化工序，所述合成工序包括頭孢洛寧中間體的合成工序和頭孢洛寧粗品的合成工序，其特征在于所述頭孢洛寧中間體的合成工序包括以下步驟：

（1）將D-7ACA懸溶于二氯甲烷溶液中，在預(yù)設(shè)溫度下加入預(yù)設(shè)數(shù)量的有機堿，在0-5℃下攪拌60min后，逐滴加入2-噻吩乙酰氯，控制30min滴加完畢，在0-5℃反應(yīng)30min，再升溫至20-25℃下反應(yīng)1h，加入去離子水，靜置分層，得到水相和有機相，將所述水相用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH=3.0-3.2，析出固體，并在20-25℃下養(yǎng)晶2h，最后進(jìn)行抽濾操作，得到頭孢洛寧中間體；

所述頭孢洛寧粗品的合成工序包括以下步驟：