[發明專利]一種鹽酸達泊西汀游離堿的制備方法

在審

• 申請號: 201710732586.4
• 申請日: 2017-08-17
• 公開（公告）號: CN109400490A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 戴志成;潘瀛鵬;錢琴
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團江蘇紫龍藥業有限公司
• 主分類號: C07C217/48
• 分類號: C07C217/48;C07C213/08;C07C213/10;C07C213/02;C07C303/28;C07C309/66
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本發明公開了鹽酸達泊西汀游離堿的制備方法，該方法能夠成功制備固態的鹽酸達泊西汀游離堿，收率高，便于大量生產，對于開發新劑型具有較大意義。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域和有機合成領域，具體涉及到鹽酸達泊西汀游離堿的制備方法。

背景技術

鹽酸達泊西汀(Dapoxetine Hydrochloride)，是一種選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)，是由美國禮來公司(Eli Lilly)研制并于2009年首次在歐洲上市，商品名為Priligy，在治療男性早泄(PE)方面有顯著的療效，該藥品是世界上第一種被批準治療PE的經口給藥的處方藥。然而目前鹽酸達泊西汀市場上僅有片劑這一類劑型，為了其新劑型的開發，其主要成分鹽酸達泊西汀游離堿的研究較少。中國專利CN103373931公開了一種鹽酸達泊西汀游離堿的制備方法，然而其得到的游離堿都為油狀物，相對于固態的游離堿，液態物穩定性較差，不利于儲存，工業生產進一步提純也相對困難，而且液態游離堿也不利于開發其他的固體制劑，比如舌下片等等。綜上，為了開發其新劑型，制備得到固態的鹽酸達泊西汀游離堿十分重要，本發明解決了以上難題。

發明內容

本發明旨在提供一種固態鹽酸達泊西汀游離堿的制備方法。

原有專利中將鹽酸達泊西汀通過堿化，萃取，濃縮制備得到了鹽酸達泊西汀游離堿，經報道其游離堿為黃色油狀物，不利于新劑型的開發。因此，提供固態鹽酸達泊西汀游離堿的制備方法有重要的現實意義。本發明解決了由于溶劑包裹現象造成游離堿性狀為油狀物，通過進一步的重結晶過程，成功制備了固態鹽酸達泊西汀游離堿，產率很高，便于大量生產，有很好的實用價值，為新劑型的開發開辟了新的思路。

在實施例中，本發明提供了一種制備式I化合物的方法，其中包括：

a)使式A化合物與式B化合物在反應條件下接觸形成式C化合物，其中所述式A化合物為：

所述式B化合物為：

所述式C化合物為：

b)使式C化合物與式D化合物在反應條件下接觸形成式I化合物，其中所述式D化合物為：

所述式I化合物為：

c)使式I化合物暴露在反應條件下形成式II化合物，其中所述式II化合物為：

d)使式II化合物暴露在重結晶體系下形成式II化合物精品。

e)使式II化合物精品暴露在反應條件下形成油狀的式I化合物。

f)使油狀的式I化合物暴露在重結晶體系下形成固態的式I化合物。

具體實施方式

本發明包括式I化合物的制備方法，其中所述制備是相對于現有專利鹽酸達泊西汀游離堿I的合成方法的改良。

定義：

如本文中所使用，術語“接觸”是指將兩種或兩種以上化學分子靠近以使這兩種或兩種以上化學分子發生反應。例如將兩種或兩種以上化學分子部分或全部溶于一種或多種溶劑體系中、將一種或多種溶劑中的化學物質與另一種或多種固相或氣相化學物質混合等本領域技術人員通常已知的其它方法。

如本文中所使用，術語“反應條件”是指化學反應進行的具體情況。包括(但不限于) 一個或一個以上的下列因素：溫度、溶劑、pH、壓力、反應時間、反應物摩爾比、催化劑等。反應條件可以按照使用這些條件的特定化學反應命名，比如磺酰化、親核取代反應等。