[發明專利]一種磷酸川芎嗪衍生化合物及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201710731233.2
• 申請日: 2017-08-23
• 公開（公告）號: CN107556251B
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 周紅
• 申請（專利權）人: 廣東昊邦醫藥健康有限責任公司
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12;A61K31/4965;A61P9/10;A61P9/00;A61P7/02
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 楊立;王丹

本發明公開了一種磷酸川芎嗪衍生化合物及其藥物組合物。本發明提供了兩種高效，長半衰期川芎嗪衍生化合物，其化學式為：本發明還提供了這些化合物的制備方法以及包含這些化合物的藥物組合物。

一技術領域

本申請屬于心腦血管藥物領域，具體地，本申請提供了一種新型磷酸川芎嗪衍生化合物以及包含該化合物的藥物組合物。

二背景技術

心腦血管疾病是嚴重危害人類健康的常見多發疾病。據世界衛生組織統計，心腦血管疾病占據了全世界人口死亡原因的第一位，而且其治療或其后遺癥的治療/護理也帶來了公共衛生費用的沉重負擔。新型心腦血管藥物己成為全球制藥企業和科研機構的研發重點。

川芎嗪(Ligustrazine,Lig；Tetramethylpyrazine，TMP)是20世紀70年代從中藥傘形科植物川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根莖中提取的有效成分,化學結構為四甲基吡嗪，其也存在于姜科植物溫荻術根莖及大戟科植物通風麻風樹莖中，目前生產方式主要為合成。

川芎嗪是一種鈣通道拮抗劑,其吸收迅速，分布廣泛，可以在肝內迅速消除，具有擴張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善腦缺血等多種作用，在臨床上廣泛的用于治療冠狀動脈粥樣硬化性疾病和缺血性心腦血管疾病。川芎嗪的缺點主要在于藥效較差，體內生物利用度低，半衰期短(不足3小時)，臨床上為保持有效的藥物治療濃度必須頻繁給藥，使用不便而且易造成體內積蓄中毒，使其應用受到很大限制。

三發明內容

本發明篩選到兩種新型磷酸川芎嗪衍生化合物，其對血管內皮細胞的保護活性略強于川芎嗪，同時，其半衰期延長到接近5小時以上，給川芎嗪的更廣泛臨床應用提供了新的途徑。

一方面，本發明提供了一種磷酸川芎嗪衍生化合物，其化學式為：

其中R選自H、C1-C4烷基、C3-C6環烷基-C1-C4烷基、芐基。

進一步的方面，該磷酸川芎嗪衍生化合物化學式為：

進一步的方面，該磷酸川芎嗪衍生化合物化學式為：

另一方面，本發明提供了包含前述磷酸川芎嗪衍生化合物的藥物組合物。

進一步的方面，該藥物組合物還包含藥學上可接受的賦形劑。

進一步的方面，該藥物組合物還包含其他的心腦血管疾病藥物。

進一步的方面，該藥物組合物用于心腦血管疾病的治療。

進一步的方面，該藥物組合物用于冠狀動脈粥樣硬化和缺血性心腦血管疾病的治療。

進一步的方面，該藥物組合物為片劑、顆粒劑、散劑或注射劑。

另一方面，本發明提供了制備前述化合物的方法，包括步驟：

將0.1mol 2,3,5,6-四甲基哌嗪溶于乙腈，加熱至回流，避光條件下滴加碘甲烷和磷酸，反應8小時后，冷卻至室溫，滴加乙醚至不再有沉淀析出，過濾，濾餅丙酮洗滌，乙醇-乙醚重結晶，干燥得固體。

進一步的方面。該制備方法具體為：

將0.1mol 2,3,5,6-四甲基哌嗪溶于50ml乙腈，加熱至回流，避光條件下滴加0.4mol碘甲烷和0.2mol磷酸，反應8小時后，冷卻至室溫，滴加乙醚至不再有沉淀析出，過濾，濾餅丙酮洗滌，乙醇-乙醚重結晶，干燥得固體17.3g，產率69.7％。

另一方面，本發明提供了制備前述化合物的方法，包括步驟：