[發(fā)明專利]一種低成本、高純度5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710726271.9
• 申請日: 2017-08-22
• 公開（公告）號: CN109422720B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發(fā)明（設計）人: 戚聿新;鞠立柱;錢余鋒;楊嘉民;劉月盛
• 申請（專利權）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

本發(fā)明涉及一種低成本、高純度5?氯噻吩?2?甲酰氯的制備方法。該方法利用2?氯噻吩和甲?；噭┓磻??氯噻吩?2?甲醛，5?氯噻吩?2?甲醛經氧化劑氧化制備5?氯噻吩?2?甲酸，然后5?氯噻吩?2?甲酸和酰氯化試劑經酰氯化反應生成5?氯噻吩?2?甲酰氯。5?氯噻吩?2?甲酰氯可作為制備利伐沙班的關鍵中間體。本發(fā)明所用原料價廉易得，工藝路線簡潔，原料成本低；廢水排放量小、含鹽量低，有利于環(huán)境保護，反應選擇性高，所得產品5?氯噻吩?2?甲酰氯純度高，有利于高純度利伐沙班的工業(yè)化生產。

技術領域

本發(fā)明涉及一種噻吩衍生物的合成方法，該噻吩衍生物可用于制備利伐沙班，屬于醫(yī)藥生物化工領域。

背景技術

利伐沙班，英文名為Rivaroxaban，是一種新的口服抗凝藥物，通過口服吸收，療效長久，用于防治靜脈血栓，治療范圍寬且無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測。為拜耳公司研發(fā)的全球第一個直接Xa因子抑制劑，于2011年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市。臨床上主要用于預防髖關節(jié)和膝關節(jié)置換術后患者深靜脈血栓和肺血栓的形成，也可以預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒和非中樞神經系統性栓塞，降低冠狀動脈綜合癥復發(fā)風險。其2011年至2016年的市場銷售額分別為1.4、6.5、21.1、37.5、43.6、55.6億美元，其迅速增長的銷售額和優(yōu)良的性能，將使其成為心血管藥物發(fā)展史上一新的里程碑。

利伐沙班(Ⅰ)的結構式如下：

其中5-氯噻吩-2-甲酰氯(Ⅱ)是合成利伐沙班的關鍵中間體，結構式如下：

目前5-氯噻吩-2-甲酰氯的主要合成路線如下：

文獻Journal of the American Chemical Society 1947,69,3096使用2-乙酰-5-氯噻吩為原料，經過高濃度次氯酸鈉氯代制備2-三氯乙?；?5-氯噻吩，同時于堿性條件下分解得到5-氯噻吩-2-甲酸鈉，酸化后得到5-氯噻吩-2-甲酸，酰氯化制備5-氯-噻吩-2-甲酰氯，描述為如下合成路線1：

盡管該方法所用原料較為便宜，但是原料2-乙酰-5-氯噻吩中含有4-乙酰-2-氯噻吩、3-乙酰-2-氯噻吩異構體，該異構體性質和主原料類似，難以分離徹底，一般含量為0.1％，甚至更高，經過和主原料同樣的反應后生成2-氯噻吩-4-甲酰氯、2-氯噻吩-3-甲酰氯，最終導致所得利伐沙班雜質含量高。同時該方法使用次氯酸鈉，過程廢水量大，不利于環(huán)保。

文獻RSC Advances 2014,4(26),13430-13433使用2-氯噻吩為原料，經過金屬鋰化、二氧化碳反應得到5-氯噻吩-2-甲酸鋰，酸化后得到5-氯噻吩-2-甲酸，酰氯化制備5-氯噻吩-2-甲酰氯，描述為如下合成路線2：

盡管該方法所得產品純度高，但是該路線金屬化時使用LDA(二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液)，成本高，需要無水無氧條件操作，安全隱患高，不利于成本降低和工業(yè)化生產。

中國專利文件CN106146457A使用2-氯噻吩為原料，和三氯乙酰氯經過傅克?；磻苽?-三氯乙酰基-5-氯噻吩，然后于堿性條件下分解、酸化得到5-氯噻吩-2-甲酸，酰氯化制備5-氯噻吩-2-甲酰氯，描述為如下合成路線3：

該路線利用三氯乙酰氯進行傅克?；磻獣r，選擇性較差，生成3-三氯乙酰基-5-氯噻吩、3-三氯乙?；?2-氯噻吩異構體、脫氯副產物以及氯原子位置置換的副產物，難以純化，導致所得5-氯噻吩-2-甲酰氯的雜質較多，最終生成和利伐沙班結構類似的雜質(如以下雜質)，難以純化，不利于制備高純度的利伐沙班。