[發(fā)明專(zhuān)利]一種合成碘昔蘭的新方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710724393.4
• 申請(qǐng)日: 2017-08-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107400062A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊久才;彭開(kāi)金;魯靈江;盧定強(qiáng);鄭濤;高權(quán)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 川金藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C231/12
• 分類(lèi)號(hào): C07C231/12;C07C237/46;C07C237/42
• 代理公司: 成都環(huán)泰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)51242
• 代理人: 鄒翠,李斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于非離子型X線造影劑制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種合成碘昔蘭的方法。

背景技術(shù)

碘昔蘭(ioxilan，1)，化學(xué)名為5-[N-(2,3-二羥基丙基)乙酰胺基]-N-(2,3-二羥基丙基)-N'-(2-羥乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，結(jié)構(gòu)式為

碘昔蘭是美國(guó)CookImaging公司研發(fā)的非離子型X-射線造影劑，1995年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。目前該藥被廣泛用于血管造影、尿路造影、靜脈造影、造影電腦增強(qiáng)掃描、體腔顯示等X-射線造影劑。作為水溶性造影劑，其水溶性好，黏度低，耐受性好，靜脈注射毒性低，是一種較理想的CT增強(qiáng)掃描造影劑。

文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)碘昔蘭的制備方法公開(kāi)在專(zhuān)利,US4934548，CN200510134985.8，CN200610038114.0,CN 201010278095.5。

專(zhuān)利US4934548公開(kāi)了碘昔蘭的制備方法其反應(yīng)步驟如下：

反應(yīng)路線1：

根據(jù)上述反應(yīng)路線1：第一步是烷基化反應(yīng)，而該烷基化有O烷基化和N烷基化兩種反應(yīng)，由于這兩種烷基化存在競(jìng)爭(zhēng)，所以該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率不高，從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看轉(zhuǎn)化率只有88％。而且產(chǎn)生氧烷基化化合物，結(jié)構(gòu)同氮烷基化化合物結(jié)構(gòu)相似，難以除去。同時(shí)第一步后處理無(wú)需分離，直接進(jìn)行下一步，所以該反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)一直被帶到最后一步反應(yīng)，不利于最終產(chǎn)物的精制，影響最終產(chǎn)物的純度。第二步反應(yīng)是將羥基進(jìn)行保護(hù)，該步反應(yīng)后處理要經(jīng)過(guò)共沸蒸餾、萃取、洗滌、干燥，再除去溶劑等一系列操作，后處理過(guò)于復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。第三步反應(yīng)是酰氯化反應(yīng)，專(zhuān)利中使用的氯化亞砜既作為反應(yīng)物，又作為溶劑使用，因此氯化亞砜使用量過(guò)大，后處理需要使用減壓蒸出氯化亞砜，而氯化亞砜對(duì)人體易造成危害，對(duì)環(huán)境易產(chǎn)生污染。

專(zhuān)利CN200510134985.8和CN200610038114.0公開(kāi)了碘昔蘭的制備方法其反應(yīng)步驟如下：

反應(yīng)路線2：

根據(jù)上述反應(yīng)路線2，在反應(yīng)步驟的起始階段就進(jìn)行還原碘化反應(yīng)，由于碘化所需原料一氯化碘價(jià)格昂貴，在5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸后還需進(jìn)行酰化反應(yīng)、酰氯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)才能得到化合物工，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，損失大，因此整個(gè)反應(yīng)成本較高。且在該合成中用氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束時(shí)需減壓蒸除氯化亞砜，氯化亞砜易對(duì)操作者產(chǎn)生危害，對(duì)環(huán)境產(chǎn)生污染，因此應(yīng)盡量避免使用氯化亞砜進(jìn)行反應(yīng)。

專(zhuān)利CN 201010278095.5公開(kāi)了碘昔蘭中間體的制備方法反應(yīng)步驟如下：

反應(yīng)路線：

根據(jù)上述反應(yīng)路線3，該路線雖然沒(méi)有使用污染較大的二氯亞砜，減少了對(duì)人體的危害、對(duì)環(huán)境的污染，也沒(méi)有一開(kāi)始就使用氯化碘進(jìn)行碘代，節(jié)約了成本，但是該路線中使用鐵粉和鹽酸進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)后處理抽濾非常困難，產(chǎn)生大量固體廢物—鐵泥，鐵泥包裹部分產(chǎn)物，導(dǎo)致收率較低。產(chǎn)生的鐵泥難以處理，對(duì)環(huán)境污染較大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題是：

現(xiàn)有技術(shù)中，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，損失大，因此整個(gè)反應(yīng)成本較高；且在該合成中易對(duì)操作者產(chǎn)生危害，對(duì)環(huán)境產(chǎn)生污染；使用鐵粉和鹽酸進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)后處理抽濾非常困難，產(chǎn)生大量固體廢物—鐵泥，鐵泥包裹部分產(chǎn)物，導(dǎo)致收率較低；產(chǎn)生的鐵泥難以處理，對(duì)環(huán)境污染較大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種合成碘昔蘭的方法。本發(fā)明通過(guò)新的反應(yīng)路線，提供更合理、產(chǎn)率和純度更高的合成碘昔蘭的方法。使用更環(huán)保的反應(yīng)試劑，減少對(duì)環(huán)境的污染；縮短反應(yīng)時(shí)間，節(jié)約能耗；后處理簡(jiǎn)單，從而節(jié)約成本，使反應(yīng)更環(huán)保、成本更低。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種合成碘昔蘭的方法，所述合成碘昔蘭的方法包括：

采用以5-氨基-N-(2-羥基乙基)-間甲酰胺苯甲酸甲酯為原料通過(guò)乙酸酐保護(hù)、酯交換、碘代、烷基化等反應(yīng)制得碘昔蘭的,反應(yīng)路線為：

進(jìn)一步，具體包括：

酰化反應(yīng)：在500ML潔凈的四口燒品中加入150g乙酸、240g乙酸酐、80g5-氨基-N-(2-羥基乙基)-間甲酰胺苯甲酸甲酯，攪拌加熱至40-65℃，加入3g濃硫酸，在此溫度下反應(yīng)12小時(shí)，得到式1化合物；