[發明專利]一種合成碘昔蘭的新方法

在審

• 申請號: 201710724393.4
• 申請日: 2017-08-22
• 公開（公告）號: CN107400062A
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: 楊久才;彭開金;魯靈江;盧定強;鄭濤;高權
• 申請（專利權）人: 川金藥業有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/46;C07C237/42
• 代理公司: 成都環泰知識產權代理事務所(特殊普通合伙)51242
• 代理人: 鄒翠,李斌

1.一種合成碘昔蘭的方法，其特征在于，所述合成碘昔蘭的方法包括：

采用以5-氨基-N-(2-羥基乙基)-間甲酰胺苯甲酸甲酯為原料通過乙酸酐保護、酯交換、碘代、烷基化等反應制得碘昔蘭的,反應路線為：

2.如權利要求1所述的合成碘昔蘭的方法，其特征在于，所述合成碘昔蘭的方法，具體包括：

酰化反應：在500ML潔凈的四口燒品中加入150g乙酸、240g乙酸酐、80g5-氨基-N-(2-羥基乙基)-間甲酰胺苯甲酸甲酯，攪拌加熱至40-65℃，加入3g濃硫酸，在此溫度下反應12小時，得到式1化合物；

酯交換反應：上述反應完畢后，減壓蒸去溶劑，再用300ml無水甲醇溶解，加入40.7g3-氨基-1,2-丙二醇、1.5g甲醇鈉，加熱回流反應6h，反應完畢后，降溫至30℃以下，滴加加入200ml10N氫氧化鈉水溶液，滴完后升溫至50-65℃反應3-5h后，降溫至室溫，用濃鹽酸調節pH至2-3,減壓濃縮至近干，加入174g乙醇攪拌加熱溶解后緩慢降溫至0～10℃以下結晶8h，過濾、真空干燥得式2的化合物；

碘代反應：將95g式2溶于285g純水中，攪拌加熱至70-80℃，滴加加入一氯化碘溶液，滴完后升溫至85-90℃反應3-5h，反應完畢后，降溫至50℃，用10N的氫氧化鈉水溶液調節pH至8-9，減壓濃縮掉190ml水，加入285g乙醇，攪拌結晶得159.8g式3的化合物；

烷基化反應：將84g式3、14.35g氫氧化鈉、450mL水置于1000mL四口燒瓶中，攪拌至溶解，加入79.3g 3-氯-1,2-丙二醇，加熱至50～80℃，攪拌11小時，停止反應；加入5mol/L的鹽酸調節pH至4-5，將反應液分別通過732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂，減壓濃縮除去溶劑，干燥；將得到固體溶于260mL純水中進行重結晶，得干燥固體碘昔蘭。

3.如權利要求2所述的合成碘昔蘭的方法，其特征在于，酰化反應溫度在40℃～65℃。

4.如權利要求2所述的合成碘昔蘭的方法，其特征在于，所述酰化反應溫度優選50℃。

5.如權利要求2所述的合成碘昔蘭的方法，其特征在于，烷基化反應的溫度在50℃～80℃。

6.如權利要求5所述的合成碘昔蘭的方法，其特征在于，烷基化反應的溫度優選65℃。

7.如權利要求2所述的合成碘昔蘭的方法，其特征在于，酰化反應中，將乙酸、乙酸酐、5-氨基-N-(2-羥基乙基)-間甲酰胺苯甲酸甲酯在潔凈裝有攪拌和冷凝管的四口燒瓶進行酰化反應，乙酸：乙酸酐：5-氨基-N-(2-羥基乙基)-間甲酰胺苯甲酸甲酯的摩爾比例為7.4:7:1；

加熱至45℃～60℃，反應12小時，制得式1化合物。

8.如權利要求2所述的合成碘昔蘭的方法，其特征在于，酯交換反應中，將式1化合物與3-氨基-1,2-丙二醇在潔凈裝有攪拌和冷凝管的四口燒瓶進行酯交換反應，以無水甲醇作溶劑，式1化合物：3-氨基-1,2-丙二醇的摩爾比為1:1～1.5，優選1:1.3；

加熱回流反應6h，反應完畢后，降溫至30℃以下，滴加加入10N氫氧化鈉水溶液，滴完后升溫至50-65℃反應3-5h后，降溫至室溫，用濃鹽酸調節pH至2-3,減壓濃縮至近干，加入乙醇攪拌加熱溶解后緩慢降溫至0～10℃以下結晶8h，過濾、真空干燥得式2的化合物。

9.如權利要求2所述的合成碘昔蘭的方法，其特征在于，碘代反應中，將式2化合物與一氯化碘在潔凈裝有攪拌和冷凝管的四口燒瓶中進行碘代反應，以水作溶劑；式2化合物：一氯化碘的摩爾比為1:2.5～3,優選2.7；

升溫至85-90℃反應3-5h，反應完畢后，降溫至50℃，用10N的氫氧化鈉水溶液調節pH至8-9，減壓濃縮，加入乙醇，攪拌結晶得式3的化合物。

10.如權利要求2所述的合成碘昔蘭的方法，其特征在于，烷基化反應中，將式3化合物、氫氧化鈉、3-氯-1,2-丙二醇在潔凈裝有攪拌和冷凝管的四口燒瓶進行烷基化反應，以水作溶劑，式3化合物：氫氧化鈉：3-氯-1,2-丙二醇的摩爾比例為1:3:6；

加熱至50～80℃，攪拌11小時，停止反應；加入5mol/L的鹽酸調節pH至4-5，將反應液分別通過732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂，減壓濃縮除去溶劑，干燥；將得到固體溶于純水中進行重結晶，得干燥固體碘昔蘭。