[發明專利]一種二氫赤霉素的批量合成方法

有效

• 申請號: 201710722731.0
• 申請日: 2017-08-22
• 公開（公告）號: CN107353264B
• 公開（公告）日: 2020-02-14
• 發明（設計）人: 張建軍;田昊;譚偉明;段留生
• 申請（專利權）人: 中國農業大學
• 主分類號: C07D307/00
• 分類號: C07D307/00
• 代理公司: 11245 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 關暢;吳愛琴

1.一種二氫赤霉素的合成方法，包括下述步驟：

(1)以式Ⅱ所示赤霉酸為起始原料進行C3與C13的全乙?；磻?，得到式Ⅲ所示化合物；

(2)使式Ⅲ所示化合物進行C6位羧基芐基化反應得到式Ⅳ所示化合物；

R₁為：對甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基或α-甲基對甲氧基芐基；

(3)使得式Ⅳ所示化合物發生加氫還原反應，得到式Ⅴ所示化合物；

(4)使得式Ⅴ所示化合物進行選擇性脫乙?；磻?，脫去C13的乙?；玫绞舰鏊净衔铮?/p>

(5’)使得式Ⅵ所示化合物進行三步一鍋反應，得到式Ⅰ所示二氫赤霉素；

步驟(2)中，所述C6位羧基芐基化反應的操作為：將式Ⅲ所示化合物溶于有機溶劑，冰浴下加入EDCI、DMAP，攪拌，滴加含有各種保護基的芐醇，繼續反應，反應完畢后加水淬滅反應，后處理，甲醇重結晶得到全保護的赤霉酸；

所述含有各種保護基的芐醇為：對甲氧基芐醇、2,4-二甲氧基芐醇、3,4-二甲氧基芐醇或α-甲基對甲氧基芐醇；

步驟(3)中，所述加氫還原反應的操作為：將式Ⅳ所示化合物溶于溶劑，加入催化劑Rh-Al₂O₃，在氫氣氛圍下反應；過濾掉催化劑，抽干溶劑即得到C1，C2雙鍵以及C16，C17雙鍵還原的全保護赤霉酸；

步驟(5’)中，所述三步一鍋反應的操作為：低溫下，在有機堿作用下，使得式Ⅵ所示化合物與三氟甲磺酸酐反應，反應完成后，升至室溫，將體系pH調至中性，加入路易斯酸繼續反應，得到目標化合物式Ⅰ所示二氫赤霉素，

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(1)中，所述全乙酰化反應的操作為：在有機堿作用下使得式Ⅱ所示赤霉酸與乙酸酐進行反應，得到全乙?；某嗝顾?；

所述有機堿為4-二甲氨基吡啶；

所述全乙?；磻谟袡C溶劑中進行，所述有機溶劑為吡啶；

式Ⅱ所示赤霉酸與乙酸酐、4-二甲氨基吡啶的質量比依次為1.0/4.0-10.0/0.01-0.1；

所述全乙?；磻臅r間為12h-24h。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(2)中，所述反應的溫度為0-25度，時間為3-12小時；

式Ⅲ所示化合物與EDCI、DMAP以及芐醇的摩爾比依次為1.0/1.1-3.0/0.01-0.05/1.0。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(3)中，所述溶劑選自下述至少一種：甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯和乙腈；

所述加氫還原反應的時間為24h-48h。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(4)中，所述選擇性脫乙酰基反應的操作為：將式Ⅴ所示化合物溶于甲醇水的混合溶液中，加入堿的飽和水溶液使反應液的pH達到9-10，反應0.5-1.0小時，反應完成后將pH調至中性，后處理得到式Ⅵ所示化合物；

其中，甲醇水的體積比為4-10：1；

所述堿選自下述至少一種：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(5’)中，所述有機堿為吡啶；

三氟甲磺酸酐、吡啶與式Ⅵ所示化合物的摩爾比依次為1.1-1.4/2.3-3.0/1.0；

所述低溫的溫度為-20-0度，所述低溫下反應的時間為：1.5-3.0小時；

采用酸性樹脂調節體系的pH值至中性；

所述路易斯酸選自下述至少一種：三氯化鐵、氯化鋅、三氯化鋁和三氟化硼；

路易斯酸與式Ⅵ所示化合物的摩爾比為5-15/1；

室溫下反應的時間為：1-3小時。