[發明專利]一種5?（2?氰基?4?吡啶基）?3?（4?吡啶基）?1,2,4?三唑的精制方法

在審

• 申請號: 201710720540.0
• 申請日: 2017-08-21
• 公開（公告）號: CN107474040A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 趙劍鋒
• 申請（專利權）人: 趙劍鋒
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 山西五維專利事務所(有限公司)14105
• 代理人: 雷立康

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，尤其涉及一種5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法。

背景技術

5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，是一種醫藥原料藥，可用于治療痛風、高尿酸血癥等。專利CN104151297B公布了該化合物的制備方法，以甲基異煙酸-N-氧化物為起始原料，在銅催化劑與金屬氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基異煙酸甲酯，2-氰基異煙酸甲酯經肼解得到2-氰基異煙肼，最后與4-氰基吡啶縮合得到5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，即托匹司他，反應式如下：

但是該制備方法制得的產品雜質較多，且純度只有98.5％；目前國內尚沒有關于上述產品精制方法的報道。

發明內容

本發明的目的是解決現有的托匹司他制備方法制備的產品雜質較多的技術問題，提供一種5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：一種5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的精制方法，包括以下步驟：

a、5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的化學式為

b、將式(Ⅰ)化合物粗品加入到堿的質量濃度為3％～50％的堿性乙醇中，所述式(Ⅰ)化合物粗品與堿性乙醇的質量體積比為1：5～100g/mL，將反應體系控溫至-20℃～25℃，攪拌至溶清后過濾，濾液用濃度為1M～10M鹽酸調pH值至6.0～8.0，之后將反應體系控溫至-10℃～25℃，攪拌使固體充分析出，將固液進行分離，固體經有機溶劑淋洗，80℃鼓風干燥得類白色固體；

c、將步驟b所得類白色固體加入到有機溶劑中，所述類白色固體與有機溶劑的質量體積比例為1：1～100g/mL，迅速升溫至120℃-140℃使體系溶清，然后降溫至5℃-25℃，靜置析晶，過濾并干燥即得精制后的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑。

進一步地，所述式(Ⅰ)化合物粗品與堿性乙醇的質量體積比為1：25～65g/mL。

進一步地，所述堿性乙醇中的堿為無機堿或有機堿，所述無機堿為氫氧化鍶、氫氧化銣、氫氧化鈀、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化銀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈣中的一種或多種的任意比例混合物，所述有機堿為三乙胺，三乙烯二胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基嗎啉、四甲基乙二胺、四甲基胍、叔丁醇鉀/鈉、正丁基鋰、甲胺、尿素、乙胺、乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺中的一種或多種的任意比例混合物。

進一步地，所述堿性乙醇中堿的質量濃度為10％～35％。

進一步地，所述步驟b中鹽酸的濃度為3M～6M。

進一步地，所述步驟b中濾液用鹽酸調節pH至6.5～7.5。

進一步地，所述步驟b中的有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚、四氫呋喃、二氧六環中的一種或多種的任意比例混合物。

進一步地，所述步驟c中的有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種的任意比例混合物。

進一步地，所述步驟c中的類白色固體與有機溶劑的質量體積比例為1：15～55g/mL。

本發明的有益效果是：

1)本發明可有效地使5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑粗品中的單個雜質降低到0.1％以下，總雜降低到1％以下；

2)本發明具有成本低、操作簡單，所得產品純度高，對環境無污染危等優點，適合于工業化生產中使用。

為驗證本發明的精制效果，對制得的式(Ⅰ)化合物精制品進行60℃穩定性測試10天，結果如表1所示。

表1

對得到的式(Ⅰ)化合物精制品進行6個月加速實驗(溫度：40℃±2℃，相對濕度：75％±5％)，測試樣品穩定性，結果如表2所示。

表2

由表1和表2可知，本發明精制的式(Ⅰ)化合物精制品質量穩定，在6個月加速實驗后其性狀、熔點及雜質含量均未發生顯著改變，表明其質量穩定。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明進行進一步說明。

實施例1